Właściwości farmakokinetyczne leku Pratyria

Pratyria zawiera paliperydonu palmitynian, który jest estrem palmitynowym, prolekiem paliperydonu. Lek występuje w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawkach o mocy 75 mg, 100 mg i 150 mg paliperydonu. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne leku Pratyria, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Ze względu na bardzo małą rozpuszczalność w wodzie, paliperydonu palmitynian po wstrzyknięciu domięśniowym rozpuszcza się powoli, przed hydrolizą do paliperydonu i wchłonięciem do krążenia ustrojowego. Po podaniu domięśniowym pojedynczej dawki stężenie paliperydonu w osoczu stopniowo wzrasta, osiągając maksymalną wartość przy medianie czasu T_max wynoszącej 13 dni. Istotne jest, że uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w pierwszym dniu i trwa przez okres co najmniej 4 miesięcy.²

Miejsce wstrzyknięcia ma istotny wpływ na stężenie leku w osoczu. Wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego pojedynczych dawek (25-150 mg) prowadzi do uzyskania stężeń C_max wyższych o około 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Schemat dawkowania przewidujący dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego (150 mg w 1. dniu i 100 mg w 8. dniu) ułatwia szybkie osiągnięcie stężeń terapeutycznych. Dzięki odpowiedniemu profilowi uwalniania i schematowi dawkowania paliperydonu, możliwe jest utrzymanie stężeń terapeutycznych przez dłuższy czas.³

Ekspozycja na paliperydon po podaniu paliperydonu palmitynianu była proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg, natomiast mniejsza niż proporcjonalna do dawki pod względem C_max dla dawek przekraczających 50 mg. Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym dla dawki 100 mg paliperydonu wyniosła 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego.⁴

Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu paliperydonu palmitynianu w dawkach 25-150 mg wynosiła od 25 do 49 dni. Całkowita dostępność biologiczna paliperydonu palmitynianu wynosi 100%.⁵

Po podaniu paliperydonu palmitynianu enancjomery (+) i (-) paliperydonu przechodzą przemianę wzajemną, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8. Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu przez białka osocza wynosi 74%.⁶

Metabolizm i eliminacja

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Badania wykazały, że tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego ¹⁴C-paliperydonu, 59% dawki było wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Łącznie około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale.⁷

Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne, z których żaden nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki. Te szlaki to:⁸

• Dealkilacja
• Hydroksylacja
• Odwodornienie
• Odłączenie benzizoksazolu

Badania in vitro sugerowały, że w metabolizmie paliperydonu mogą uczestniczyć izoenzymy CYP2D6 i CYP3A4. Jednak badania in vivo nie dostarczyły dowodów na to, że odgrywają one istotną rolę w metabolizmie paliperydonu. Analizy farmakokinetyki przeprowadzone w populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu doustnym tego leku między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim.⁹

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Paliperydon jest substratem P-gp i w dużych stężeniach hamuje w nieznacznym stopniu P-gp, jednak znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane ze względu na brak danych in vivo.¹⁰

Porównanie iniekcji długodziałającej do formulacji doustnej

Pratyria została opracowana w taki sposób, aby dostarczać paliperydon przez miesiąc, podczas gdy paliperydon doustny o przedłużonym uwalnianiu wymaga codziennego podawania. Początkowy schemat dawkowania paliperydonu palmitynianu (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. dniu/8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu podczas rozpoczynania terapii bez konieczności dodatkowego stosowania leku doustnie.¹¹

Całkowite stężenia początkowe paliperydonu po podaniu paliperydonu palmitynianu znajdują się w zakresie ekspozycji obserwowanym przy stosowaniu dawki 6-12 mg paliperydonu doustnego o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania paliperydonu palmitynianu umożliwiło pacjentom utrzymanie zakresu ekspozycji odpowiadającego doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach przed podaniem dawki (8. dzień i 36. dzień). Ze względu na różnice między średnimi profilami farmakokinetycznymi obu postaci leku, należy zachować ostrożność podczas bezpośredniego porównywania ich właściwości farmakokinetycznych.¹²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Chociaż nie przeprowadzono badań skutków stosowania paliperydonu palmitynianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Przeprowadzono badania skutków podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z różnym stopniem czynności nerek. Zaobserwowano, że eliminacja paliperydonu zmniejsza się wraz ze spadkiem szacunkowego klirensu kreatyniny.¹⁵

Stwierdzono, że całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony w następujący sposób:<sup data-drug="Pratyria" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do 16

Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano paliperydon, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów.¹⁷

Wpływ wieku, masy ciała i innych czynników

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetyki paliperydonu związanych z wiekiem pacjentów.¹⁸

Wskaźnik masy ciała (BMI)/masa ciała

Badania farmakokinetyki paliperydonu palmitynianu wykazały nieznacznie niższe (10-20%) stężenia paliperydonu w osoczu u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała.¹⁹

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu po podaniu paliperydonu palmitynianu.²⁰

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce paliperydonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.²¹

Palenie tytoniu

Paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2, co potwierdzają wyniki badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych. Palenie tytoniu nie powinno zatem wpływać na farmakokinetykę paliperydonu. Wpływ palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu nie był bezpośrednio badany.²²

Analiza farmakokinetyki w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jednakże jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.²³