Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pralex

Dane przedkliniczne dotyczące escytalopramu (substancji czynnej leku Pralex) opierają się na niepełnym zestawie konwencjonalnych badań przedklinicznych. Wynika to z faktu, że badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały podobny profil bezpieczeństwa escytalopramu i cytalopramu. Z tego względu informacje dotyczące cytalopramu można odnieść również do escytalopramu.¹

Toksyczność kardiologiczna w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazują potencjalne działanie toksyczne na mięsień sercowy. Efekty te obejmowały zastoinową niewydolność serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotną obserwacją jest fakt, że kardiotoksyczność wydaje się być bardziej związana z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z całkowitą ekspozycją mierzoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych na serce, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego u ludzi. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja obserwowana w warunkach klinicznych. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Obserwowane działanie kardiotoksyczne jest prawdopodobnie związane z silnym wpływem na aminy biogenne, co jest efektem wtórnym do pierwotnego działania farmakologicznego leku. Dodatkowo odnotowano działanie hemodynamiczne obejmujące redukcję przepływu krwi w naczyniach wieńcowych oraz niedokrwienie. Dokładny mechanizm kardiotoksyczności nie został jednak w pełni wyjaśniony. Warto podkreślić, że doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wykazały korelacji z kardiotoksycznością obserwowaną w badaniach przedklinicznych.⁴

Wpływ na metabolizm fosfolipidów

Badania na szczurach, którym przez dłuższy czas podawano escytalopram lub cytalopram, wykazały zwiększenie zawartości fosfolipidów w różnych tkankach, w tym w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie zaobserwowano przy ekspozycji na lek zbliżonej do tej występującej u ludzi. Zjawisko to było odwracalne i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Kumulacja fosfolipidów, określana jako fosfolipidoza, jest zjawiskiem obserwowanym u zwierząt w związku ze stosowaniem wielu leków o właściwościach amfifilowych kationów. Istotne jest jednak, że nie ustalono dotychczas, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u ludzi.⁶

Toksyczny wpływ na rozwój płodu i potomstwa

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, które obejmowało:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Przemijające opóźnienie kostnienia

Te działania niepożądane występowały przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od ekspozycji obserwowanej podczas zastosowania klinicznego u ludzi. Istotne jest, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych, co wskazuje na brak działania teratogennego escytalopramu.⁷

Dodatkowo, badania przeprowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większym od ekspozycji występującej podczas stosowania klinicznego leku.⁸

Wpływ na płodność i reprodukcję

Dane przedkliniczne dotyczące cytalopramu wskazują na jego potencjalny wpływ na parametry reprodukcyjne u zwierząt. Obserwowano:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Redukcję wskaźników ciążowych
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy podkreślić, że efekty te występowały przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas stosowania terapeutycznego. Dla escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące wpływu na płodność.⁹

Ogólna ocena danych przedklinicznych

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania escytalopramu (Pralex) wskazują na potencjalne działania niepożądane przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi. Obserwowane w badaniach zwierzęcych efekty toksyczne obejmowały głównie układ sercowo-naczyniowy, metabolizm fosfolipidów oraz wpływ na rozwój płodu i potomstwa. Większość z tych efektów występowała przy dawkach powodujących ekspozycję wyraźnie przekraczającą ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym. Doświadczenia kliniczne z escytalopramem nie wskazują na występowanie u ludzi efektów analogicznych do obserwowanych w badaniach przedklinicznych.¹⁰