Wprowadzenie do farmakokinetyki ramiprylu

Ramipryl jest inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz w profilaktyce sercowo-naczyniowej. Występuje w postaci tabletek o dawkach 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Właściwości farmakokinetyczne tego leku determinują jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega ramipryl w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga już po jednej godzinie od momentu przyjęcia. Badania wykazały, że stopień wchłaniania, określony na podstawie wykrywania substancji w moczu, wynosi co najmniej 56%. Istotną cechą ramiprylu jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania, co daje większą elastyczność w stosowaniu leku.²

Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylu, czyli ramiprylatu, po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu osiągane jest po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Przy standardowym dawkowaniu (raz na dobę) stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po około czterech dniach regularnego stosowania leku.³

Dystrybucja leku w organizmie

Po wchłonięciu, ramipryl rozpraszany jest w organizmie pacjenta. Charakterystyczną cechą tego leku jest jego zdolność do wiązania się z białkami surowicy, co wpływa na jego dystrybucję i aktywność. Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit – ramiprylat – w około 56%.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitej biotransformacji w organizmie. Proces ten obejmuje przekształcenie do kilku metabolitów, z których najważniejszy jest ramiprylat – aktywna forma odpowiedzialna za efekt terapeutyczny. Poza ramipryllatem powstają również: ester diketopiperazynowy, kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Wydalanie i eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Profil eliminacji ramiprylatu z osocza jest złożony i przebiega w sposób wielofazowy. Ta złożoność wynika z silnego, wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem konwertazy angiotensyny oraz powolnej dysocjacji tego połączenia. W rezultacie ramiprylat charakteryzuje się przedłużoną fazą końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wykazuje zależność od dawki:

• dla dawek 5-10 mg wynosi 13-17 godzin
• dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) jest dłuższy

Różnica ta wynika z wysycalnego charakteru wiązania ramiprylatu z enzymem konwertazy angiotensyny.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Karmienie piersią

Badania wykazały, że po podaniu pojedynczej doustnej dawki ramiprylu nie stwierdza się obecności ramiprylu ani jego metabolitu w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania leku na jego przenikanie do mleka nie został dokładnie zbadany.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydzielanie nerkowe ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W rezultacie, u osób z niewydolnością nerek, stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony. Przyczyną jest zmniejszona aktywność esteraz wątrobowych, które uczestniczą w procesie biotransformacji. U tych pacjentów obserwuje się zwiększone stężenie ramiprylu w osoczu, jednak maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się od stężeń występujących u osób z prawidłową funkcją wątroby.¹⁰

Pacjenci pediatryczni

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany u 30 pediatrycznych pacjentów w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała powyżej 10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek ramiprylu w zakresie 0,05-0,2 mg/kg masy ciała, zaobserwowano szybki i znaczący metabolizm ramiprylu do ramiprylatu.^{10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu.”>11}

Najwyższe stężenia ramiprylatu w osoczu osiągane były w ciągu 2-3 godzin od podania. Zaobserwowano istotną korelację między klirensem ramiprylatu a:

• logarytmem masy ciała (p <0,01)
• wielkością podanej dawki (p <0,001)

Warto podkreślić, że zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka, niezależnie od badanej grupy.<sup data-drug="Piramil 2,5 mg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p 12

Badania porównawcze wykazały, że:

• Podanie dawki 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowało ekspozycję porównywalną z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg
• Podanie dawki 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci skutkowało większą ekspozycją niż u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg

¹³

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przedkliniczne ramiprylu dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. W badaniach ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów nie wykazano działań toksycznych.¹⁴

Badania przewlekłego doustnego podawania ramiprylu przeprowadzone na szczurach, psach i małpach wykazały:

• Zaburzenia równowagi elektrolitowej u wszystkich trzech gatunków
• Zmiany w obrazie krwi u wszystkich trzech gatunków
• Znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp przy dawkach 250 mg/kg mc./dobę – efekt ten związany jest z aktywnością farmakodynamiczną ramiprylu

¹⁵

W badaniach tolerancji na ramipryl, następujące dawki nie wywoływały szkodliwych działań:

• Szczury: 2 mg/kg mc./dobę
• Psy: 2,5 mg/kg mc./dobę
• Małpy: 8 mg/kg mc./dobę

¹⁶

W badaniach na młodych szczurach zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu. Podobnie, podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa nieodwracalne uszkodzenie nerek w postaci poszerzenia miedniczek nerkowych.¹⁷

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone u szczurów, królików i małp nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu. Nie stwierdzono również zaburzeń płodności u szczurów obu płci.¹⁸

Rozszerzone badania mutagenności przeprowadzone z wykorzystaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.¹⁹