Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, konkretnie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), o kodzie ATC: C09AA05. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych tego leku, który występuje w różnych dawkach: 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg.¹

Mechanizm działania

Aktywnym metabolitem ramiprylu jest ramiprylat, powstający z przekształcenia proleku. Ramiprylat wykazuje działanie hamujące wobec enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna, katalizując w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym. Jednocześnie enzym ten odpowiada za rozkład bradykininy, która jest hormonem o działaniu naczyniorozszerzającym.²

Mechanizm działania hipotensyjnego ramiprylu opiera się na dwóch głównych efektach:

• Zmniejszenie tworzenia angiotensyny II, co prowadzi do osłabienia skurczu naczyń krwionośnych
• Zahamowanie rozkładu bradykininy, co nasila jej działanie naczyniorozszerzające

Warto zauważyć, że angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, zatem hamowanie jej powstawania przez ramiprylat prowadzi dodatkowo do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu do pacjentów innych ras. Jest to związane z tym, że populacja ta często charakteryzuje się nadciśnieniem tętniczym z niską aktywnością reninową osocza.³

Działania farmakodynamiczne w nadciśnieniu tętniczym

Podawanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych. Ten efekt jest podstawą działania hipotensyjnego leku. Co istotne, podczas terapii ramiprylem nie obserwuje się zwykle istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w przesączaniu kłębuszkowym, co wskazuje na zachowanie prawidłowej funkcji nerek.⁴

Profil działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu charakteryzuje się:

• Obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej
• Brakiem kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca
• Początkiem działania hipotensyjnego po 1-2 godzinach od podania doustnego
• Osiągnięciem maksymalnego efektu po 3-6 godzinach od podania
• Utrzymywaniem się działania przez 24 godziny po jednorazowej dawce

W przypadku terapii ciągłej maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy rozwija się zwykle po 3-4 tygodniach przyjmowania leku. Badania kliniczne potwierdziły, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, nawet trwającego 2 lata. Ważną zaletą ramiprylu jest brak efektu z odbicia – nagłe odstawienie leku nie powoduje gwałtownego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁵

Działanie w niewydolności serca

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność ramiprylu u pacjentów z niewydolnością serca klasyfikowaną według NYHA (New York Heart Association) w klasach czynnościowych II-IV. Lek stosowano jako uzupełnienie standardowej terapii, która obejmowała:

• Diuretyki – stosowane obowiązkowo
• Glikozydy naparstnicy – stosowane opcjonalnie

Ramipryl wykazał korzystny wpływ na hemodynamikę serca poprzez:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo stwierdzono, że lek zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co jest istotnym elementem patogenezy niewydolności serca.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Istotnym badaniem potwierdzającym skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej było kontrolowane placebo badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W badaniu tym do standardowej terapii ponad 9200 pacjentów dołączano ramipryl. Kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowego, u których występowały:

Choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym obejmująca:

• Chorobę wieńcową
• Udar w wywiadzie
• Chorobę naczyń obwodowych w wywiadzie

lub

• Cukrzyca z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka:
  • Udokumentowana mikroalbuminuria
  • Nadciśnienie tętnicze
  • Zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego
  • Małe stężenie cholesterolu frakcji HDL
  • Palenie tytoniu

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl statystycznie znacząco zmniejsza częstość występowania:

• Zawału mięśnia sercowego
• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Udaru mózgu

zarówno każdego z tych zdarzeń z osobna, jak i łącznie (pierwszorzędowe złożone punkty końcowe).⁷

Powyższa tabela przedstawia szczegółowe wyniki badania HOPE, które jednoznacznie wskazują na korzyści ze stosowania ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej.⁸

Efekt nefroprotekcyjny u pacjentów z cukrzycą

Badanie MICRO-HOPE, będące uprzednio zdefiniowaną częścią badania HOPE, oceniało wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego schematu leczniczego w porównaniu z placebo. W badaniu uczestniczyło 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat (bez górnej granicy wieku), w większości z cukrzycą typu 2 oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci mieli prawidłowe lub podwyższone ciśnienie tętnicze.⁹

Analiza podstawowa wykazała, że jawna nefropatia rozwinęła się u:

• 117 uczestników (6,5%) przyjmujących ramipryl
• 149 uczestników (8,4%) przyjmujących placebo

Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p=0,027), co potwierdza działanie nefroprotekcyjne ramiprylu u pacjentów z cukrzycą.¹⁰

Badanie REIN – działanie nefroprotekcyjne w nefropatii niecukrzycowej

Badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych. Celem badania była ocena wpływu leczenia ramiprylem na szybkość zmniejszania filtracji kłębuszkowej (GFR) u pacjentów z przewlekłą, niecukrzycową nefropatią.¹¹

Charakterystyka uczestników badania REIN:

• 352 pacjentów z prawidłowym lub zwiększonym ciśnieniem tętniczym
• Wiek: 18-70 lat
• Podział na dwie podgrupy w zależności od nasilenia białkomoczu:
  • Łagodny białkomocz (średnie wydalanie białka w moczu >1 i <3 g/dobę)
  • Ciężki białkomocz (≥3 g/dobę)

Podstawowa analiza przeprowadzona w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względu na wyraźne korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała, że:

• Średnie miesięczne zmniejszenie GFR było mniejsze u pacjentów leczonych ramiprylem (-0,54 ml/min/miesiąc) w porównaniu z grupą placebo (-0,88 ml/min/miesiąc), p=0,038
• Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc
• W skali rocznej oznacza to około 4 ml/min/rok

Ponadto złożony drugorzędowy punkt końcowy, określony jako podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek (konieczność dializy lub przeszczepienia nerki), osiągnęło:

• 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem
• 45,5% pacjentów w grupie placebo (p=0,02)

Wyniki te jednoznacznie potwierdzają nefroprotekcyjny efekt ramiprylu również u pacjentów z niecukrzycową nefropatią.¹²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ocenę jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II przeprowadzono w dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach:

• ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – uczestniczyli w nim pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – uczestniczyli w nim pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie:

• Wpływu na nerki
• Wpływu na układ sercowo-naczyniowy
• Zmniejszenia śmiertelności

Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia tętniczego

Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne, powyższe wyniki odnoszą się nie tylko do badanej kombinacji, ale ogólnie do jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych grup leków u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹³

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu określenia korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II. Badaniem objęto pacjentów z cukrzycą typu 2 i:

• Przewlekłą chorobą nerek
• Chorobą sercowo-naczyniową
• Lub obiema chorobami jednocześnie

Badanie zakończono przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanego wyniku terapii. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo stwierdzono większą:

• Liczbę przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Częstość udarów mózgu
• Częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych, w tym:
  • Hiperkaliemii
  • Niedociśnienia tętniczego
  • Zaburzeń czynności nerek

Wyniki tego badania również wskazują na konieczność ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron.¹⁴

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (The Acute Infarction Ramipril Efficacy) obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Terapię ramiprylem rozpoczynano w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału. Po średnio 15-miesięcznym okresie obserwacji stwierdzono:

• Umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wyniosła 16,9%
• Umieralność w grupie placebo wyniosła 22,6%

Powyższe dane wskazują na:

• Bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7 punktu procentowego
• Względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI [11-40%])

Wyniki te potwierdzają skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 244 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym. U 73% badanych stwierdzono nadciśnienie tętnicze samoistne. Pacjentom podawano ramipryl w trzech różnych dawkach (małej, średniej lub dużej), dobieranych tak, aby uzyskane stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadało stężeniu po podaniu dawek stosowanych u dorosłych (na podstawie masy ciała): 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.¹⁶