Właściwości farmakokinetyczne
Pernuvi 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wildagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego PERNUVI 50 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już po 1,7 godziny od przyjęcia. Spożywanie posiłków podczas przyjmowania leku ma niewielki wpływ na parametry farmakokinetyczne – powoduje opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny oraz zmniejszenie wartości Cmax o 19%. Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, co pozwala na podawanie wildagliptyny zarówno z posiłkiem, jak i bez niego. Całkowita biodostępność leku jest wysoka i wynosi 85%.²

Dystrybucja

Dystrybucja wildagliptyny w organizmie charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Substancja czynna jest równomiernie rozmieszczona pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję poza naczynia krwionośne i dobrą penetrację do tkanek.³

Metabolizm

Główną drogą eliminacji wildagliptyny z organizmu jest metabolizm, odpowiadający za 69% podanej dawki. W procesie tym powstaje kilka metabolitów:

• LAY 151 – główny metabolit, farmakologicznie nieaktywny, stanowiący produkt hydrolizy grupy cyjanowej (57% dawki)
• BQS867 – glukuronid
• Produkty hydrolizy amidu (4% dawki)

Na podstawie badań in vitro wykazano, że nerki mogą być jednym z głównych narządów uczestniczących w hydrolizie wildagliptyny do jej głównego, nieaktywnego metabolitu LAY151. Badania na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4) wykazały, że enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.⁴

Istotną cechą metabolizmu wildagliptyny jest brak znaczącego udziału enzymów cytochromu P450 (CYP 450). Z tego powodu klirens metaboliczny leku nie powinien zależeć od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Badania in vitro potwierdziły również, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów z grupy CYP 450, co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.⁵

Eliminacja

Wildagliptyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki, z 85% dawki wydalanej z moczem i jedynie 15% dawki wydalanej z kałem. Po podaniu doustnym około 23% dawki wildagliptyny jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wyniósł 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo krótki – po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, a po podaniu doustnym około 3 godziny.⁶

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla wildagliptyny zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki leku.⁷

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Badania potwierdzają, że hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę również nie zależy od płci.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (≥70 lat) stwierdzono niewielkie zmiany w parametrach farmakokinetycznych. Całkowita ekspozycja na wildagliptynę (w dawce 100 mg raz na dobę) była zwiększona o 32%, a maksymalne stężenie w osoczu o 18% w porównaniu z młodymi osobami (18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie. Wiek nie wpływa na stopień hamowania aktywności DPP-4 przez wildagliptynę.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby ocenianym w skali Childa-Pugha (od 6 punktów dla zaburzeń łagodnych do 12 punktów dla zaburzeń ciężkich). Wyniki tych badań przedstawiono poniżej:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na wildagliptynę zmniejszyła się o 20%
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja zmniejszyła się o 8%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja zwiększyła się o 22%

Maksymalna zmiana ekspozycji na wildagliptynę wynosi około 30%, co uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami w całkowitej ekspozycji na wildagliptynę.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetykę wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę badano u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określanym na podstawie klirensu kreatyniny. Wyniki badań wskazują na zależność między stopniem upośledzenia czynności nerek a ekspozycją na wildagliptynę i jej metabolity:

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitu LAY151 u tych pacjentów były około 2-3 razy większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas hemodializy wildagliptyna jest usuwana z organizmu w niewielkim stopniu – zaledwie w 3% po 3-4 godzinach hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.¹¹

Różnice etniczne

Dostępne dane dotyczące wpływu przynależności etnicznej na farmakokinetykę wildagliptyny są ograniczone, jednak wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne tego leku.¹²