Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pernuvi 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pernuvi – wprowadzenie

Przedstawione poniżej dane pochodzą z kompleksowych badań przedklinicznych wildagliptyny, substancji czynnej produktu leczniczego Pernuvi. Badania te obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań wraz z oceną ich znaczenia dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W ramach badań bezpieczeństwa farmakologicznego oceniano wpływ wildagliptyny na układ sercowo-naczyniowy. U psów zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Ustalono, że dawka niepowodująca tego działania (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 7-krotnie wyższej niż ekspozycja obserwowana u ludzi na podstawie wartości Cmax.²

Wpływ na układ oddechowy

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano zmiany w układzie oddechowym. U szczurów i myszy stwierdzono gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg masy ciała, co stanowi 5-krotnie wyższą ekspozycję niż u ludzi (na podstawie AUC). W przypadku myszy NOAEL określono na poziomie 750 mg/kg masy ciała, co odpowiada 142-krotnie wyższej ekspozycji niż u ludzi.³

Wpływ na układ pokarmowy

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego po podaniu wildagliptyny. Efekty te obejmowały przede wszystkim miękkie stolce, śluzowate stolce i biegunkę. Przy wyższych dawkach stwierdzano również obecność krwi w kale. W tych badaniach nie ustalono dawki, która nie wywoływałaby takich działań niepożądanych.⁴

Genotoksyczność

Wildagliptyna została poddana standardowym badaniom genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Na podstawie przeprowadzonych testów stwierdzono, że substancja czynna produktu Pernuvi nie wykazuje działania mutagennego.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Wpływ na rozród i płodność

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające wpływ wildagliptyny na płodność i rozwój zarodka. Badania przeprowadzone na szczurach nie dostarczyły dowodów na występowanie zaburzeń płodności, zdolności do reprodukcji ani niekorzystnego wpływu na wczesny rozwój zarodka związanych z podawaniem wildagliptyny.⁶

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Toksyczność zarodkowo-płodowa wildagliptyny oceniano u szczurów i królików. U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała, co stanowi 10-krotnie wyższą ekspozycję niż u ludzi.⁷

W badaniach na królikach zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju, jednak jedynie w przypadkach, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. NOAEL dla królików określono na poziomie 50 mg/kg masy ciała, co odpowiada 9-krotnie wyższej ekspozycji niż u ludzi.⁸

Rozwój przed- i pourodzeniowy

Przeprowadzono również badanie wpływu wildagliptyny na rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Działania toksyczne, obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała oraz zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano wyłącznie w przypadkach, gdy występowało toksyczne działanie na organizm matki. Efekty te występowały po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg.⁹

Badania rakotwórczości

Badania na szczurach

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano wildagliptynę w dawkach doustnych do 900 mg/kg masy ciała, co stanowi około 200-krotnie wyższą ekspozycję niż u ludzi przy stosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W badaniu tym nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰

Badania na myszach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u myszy, którym podawano doustne dawki wildagliptyny do 1000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków oraz naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹¹

Ze względu na brak działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów wyłącznie u jednego gatunku oraz duże wartości ekspozycji ogólnoustrojowej, przy których obserwowano guzy, nie uważa się, aby zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy stanowiła istotne ryzyko dla ludzi.¹²

Toksyczność skórna

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (rękach, stopach), uszach i ogonie.¹³

Po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie powstawanie pęcherzy. Zmiany te ustępowały mimo kontynuacji leczenia i nie wiązały się ze zmianami histopatologicznymi.¹⁴

Po zastosowaniu wyższych dawek ≥20 mg/kg masy ciała na dobę (około 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy oraz rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁵

Podanie wildagliptyny w dawkach ≥80 mg/kg masy ciała na dobę powodowało zmiany martwicze ogona. U małp otrzymujących dawki 160 mg/kg masy ciała na dobę obserwowane zmiany skórne były nieodwracalne podczas 4-tygodniowego okresu zdrowienia.¹⁶

Znaczenie danych przedklinicznych dla bezpieczeństwa klinicznego

Przedstawione dane z badań przedklinicznych wildagliptyny, substancji czynnej leku Pernuvi, obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz wpływu na rozród i rozwój. Większość obserwowanych efektów występowała przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na odpowiedni margines bezpieczeństwa dla stosowania klinicznego. Szczególną uwagę należy zwrócić na zmiany skórne obserwowane u małp oraz na wpływ na przewód pokarmowy obserwowany u psów, ponieważ występowały one przy relatywnie niskich dawkach w porównaniu do dawek stosowanych u ludzi.¹⁷