Właściwości farmakokinetyczne pantoprazolu

Ocena właściwości farmakokinetycznych leku Pamyl 20 mg (pantoprazol) obejmuje charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej, a także uwzględnia zróżnicowanie tych parametrów w szczególnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis wszystkich aspektów farmakokinetyki pantoprazolu w tabletce dojelitowej.

Wchłanianie i biodostępność

Pantoprazol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po przyjęciu pojedynczej dawki 20 mg maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest już po około 2,5 godziny od momentu podania. Przeciętna wartość stężenia maksymalnego wynosi 2-3 μg/ml. Istotnym aspektem farmakokinetyki pantoprazolu jest jej stabilność – wartości parametrów pozostają stałe zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu leku.¹

Farmakokinetyka pantoprazolu wykazuje przebieg liniowy w szerokim zakresie dawek od 10 do 80 mg, zarówno po doustnym, jak i dożylnym podaniu preparatu. W praktyce oznacza to, że zwiększenie dawki leku wiąże się z proporcjonalnym wzrostem stężenia substancji czynnej w osoczu.²

Całkowita biodostępność pantoprazolu w formie tabletki dojelitowej wynosi około 77%. Warto podkreślić, że przyjmowanie pokarmu jednocześnie z lekiem nie wpływa na AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie), maksymalne stężenie w surowicy ani ogólną biodostępność. Pokarm może jedynie nieznacznie opóźnić czas do osiągnięcia efektu terapeutycznego.³

Dystrybucja w organizmie

Pantoprazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 98%. Jest to ważny parametr wpływający na biodostępność wolnej, niezwiązanej frakcji leku, która może przenikać do tkanek i wykazywać działanie farmakologiczne. Objętość dystrybucji pantoprazolu wynosi 0,15 l/kg, co wskazuje na dystrybucję głównie w przestrzeni pozanaczyniowej.⁴

Metabolizm

Pantoprazol podlega metabolizmowi niemal wyłącznie w wątrobie. Procesy biotransformacji tej substancji przebiegają dwoma głównymi szlakami:

• Demetylacja katalizowana przez enzym CYP2C19 z następczym sprzęganiem z siarczanem – jest to główny szlak metaboliczny pantoprazolu.⁵
• Oksydacja przy udziale enzymu CYP3A4 – stanowi alternatywny szlak metaboliczny.⁶

Podstawowym metabolitem pantoprazolu, zarówno w osoczu jak i w moczu, jest demetylopantoprazol sprzężony z siarczanem. Okres półtrwania tego metabolitu wynosi około 1,5 godziny i jest tylko nieznacznie dłuższy niż okres półtrwania związku macierzystego.⁷

Eliminacja

Pantoprazol charakteryzuje się stosunkowo krótkim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym około 1 godziny. Klirens leku kształtuje się na poziomie około 0,1 l/godz./kg. W niektórych przypadkach obserwowano opóźnioną eliminację pantoprazolu.⁸

Należy podkreślić, że okres półtrwania dla fazy eliminacji nie koreluje ze znacznie dłuższym czasem działania farmakodynamicznego. Wynika to ze swoistego wiązania pantoprazolu z pompą protonową komórek okładzinowych żołądka, co skutkuje przedłużonym efektem hamowania wydzielania kwasu solnego.⁹

Metabolity pantoprazolu są eliminowane z organizmu głównie przez nerki (około 80% całkowitej eliminacji). Pozostała część metabolitów wydalana jest z kałem.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny – osoby słabo metabolizujące

Około 3% populacji europejskiej nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19, co klasyfikuje te osoby jako „słabo metabolizujące”. W tej grupie pacjentów metabolizm pantoprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez enzym CYP3A4.¹¹

U osób słabo metabolizujących obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych pantoprazolu:

• Średnie pole pod krzywą osoczowego stężenia w czasie (AUC) po podaniu pojedynczej dawki 40 mg pantoprazolu jest około 6-krotnie większe niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (tzw. osób intensywnie metabolizujących)¹²
• Średnie maksymalne stężenia pantoprazolu w osoczu są zwiększone o około 60% u osób słabo metabolizujących¹³

Pomimo tych różnic, dotychczasowe dane nie wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania pantoprazolu w zależności od statusu metabolicznego CYP2C19 u pacjenta.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u chorych dializowanych, farmakokinetyka pantoprazolu nie ulega istotnym zmianom. Okres półtrwania leku pozostaje krótki, podobnie jak u zdrowych ochotników. Jedynie niewielkie ilości pantoprazolu są usuwane podczas dializy.¹⁵

Główny metabolit pantoprazolu wykazuje wprawdzie nieznacznie wydłużony okres półtrwania (2-3 godziny) u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak eliminacja tego metabolitu pozostaje szybka, co zapobiega jego kumulacji w organizmie.¹⁶

Na podstawie powyższych danych, modyfikacja dawkowania pantoprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Childa) obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych pantoprazolu:

• Wydłużenie okresu półtrwania do 3-6 godzin (w porównaniu do około 1 godziny u osób zdrowych)¹⁸
• 3-5-krotny wzrost wartości AUC¹⁹
• Nieznaczny (1,3-krotny) wzrost maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami²⁰

Osoby w podeszłym wieku

U ochotników w podeszłym wieku obserwuje się nieznacznie większe wartości AUC i Cmax w porównaniu z młodszymi badanymi. Różnice te są jednak minimalne i nie mają znaczenia klinicznego, dlatego modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna.²¹

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały następujące zależności:

• Po podaniu pojedynczych doustnych dawek pantoprazolu 20 mg lub 40 mg u dzieci w wieku 5-16 lat, wartości AUC i Cmax mieściły się w zakresie odpowiednich wartości obserwowanych u dorosłych.²²
• Po dożylnym podaniu pojedynczych dawek pantoprazolu 0,8 mg/kg mc. lub 1,6 mg/kg mc. u dzieci w wieku 2-16 lat nie stwierdzono istotnego związku między klirensem pantoprazolu a wiekiem lub masą ciała pacjenta.²³
• Wartości AUC i objętość dystrybucji u dzieci były zgodne z wynikami uzyskiwanymi u dorosłych.²⁴

Zestawienie podstawowych parametrów farmakokinetycznych pantoprazolu