Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Palifren Long 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stanowią istotny element oceny leku przed jego wprowadzeniem do badań klinicznych i ostatecznie na rynek. W przypadku produktu leczniczego Palifren Long (substancja czynna: palmitynian paliperydonu), przeprowadzono szereg badań przedklinicznych oceniających profil bezpieczeństwa leku, obejmujących badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, badania reprodukcyjne, badania genotoksyczności oraz badania potencjału rakotwórczego.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (forma o przedłużonym uwalnianiu stosowana w postaci zawiesiny do wstrzykiwań co miesiąc) oraz doustnym paliperydonu przeprowadzono na szczurach i psach. Główne zaobserwowane efekty miały charakter farmakologiczny i obejmowały:

• Sedację – efekt charakterystyczny dla leków przeciwpsychotycznych
• Efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe

W miejscu wstrzyknięcia domięśniowego obserwowano reakcję zapalną u zwierząt otrzymujących palmitynian paliperydonu. W niektórych przypadkach dochodziło do sporadycznego tworzenia się ropnia.²

Badania reprodukcyjne

Przeprowadzono rozbudowane badania oceniające potencjalny wpływ leku na reprodukcję. W badaniach z wykorzystaniem rysperydonu podawanego doustnie (który zarówno u szczurów jak i u ludzi jest w znacznym stopniu metabolizowany do paliperydonu) zaobserwowano niepożądane działania dotyczące:

• Masy urodzeniowej potomstwa
• Przeżywalności potomstwa

Natomiast po domięśniowym podaniu palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg mc./dobę (co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce 150 mg) nie stwierdzono:

• Embriotoksyczności
• Wad rozwojowych

Warto zauważyć, że po podaniu ciężarnym zwierzętom innych antagonistów dopaminy obserwowano negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa.³

Potencjał genotoksyczny

Badania potencjału genotoksycznego wykazały, że zarówno palmitynian paliperydonu jak i paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego. Oznacza to brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego, co jest istotnym elementem bezpieczeństwa stosowania leku.⁴

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego obejmowała badania z wykorzystaniem rysperydonu podawanego doustnie oraz palmitynianu paliperydonu podawanego domięśniowo.

W badaniach doustnie podawanego rysperydonu u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania:

• Gruczolaków przysadki mózgowej (u myszy)
• Hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (u szczurów)
• Gruczolaków gruczołu sutkowego (u obu gatunków)

Potencjał rakotwórczy palmitynianu paliperydonu podawanego domięśniowo badano u szczurów. Wyniki wykazały:

• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg mc./miesiąc
• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego u samców szczurów po dawkach 30 i 60 mg/kg mc./miesiąc (odpowiadających 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce 150 mg)

Ważne jest podkreślenie, że obserwowane guzy mogą być związane z mechanizmem działania leku, a konkretnie z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią. Znaczenie tych wyników badań dotyczących guzów u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi pozostaje nieznane.⁵