Mechanizm działania paliperydonu

Paliperydon, substancja czynna zawarta w leku Palifren Long, wykazuje złożony mechanizm działania farmakodynamicznego. Lek zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu, których aktywność farmakologiczna jest podobna pod względem jakościowym i ilościowym. Paliperydon działa jako selektywny czynnik blokujący działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się istotnie od właściwości klasycznych neuroleptyków.¹

Powinowactwo receptorowe

Profil farmakodynamiczny paliperydonu charakteryzuje się wysokim powinowactwem do różnych typów receptorów. Substancja silnie wiąże się z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Ponadto blokuje receptory alfa 1-adrenergiczne, a w nieco mniejszym stopniu również receptory H1-histaminergiczne i alfa 2-adrenergiczne. Co istotne, paliperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych, co wpływa na jego profil działań niepożądanych.²

Wpływ na objawy schizofrenii

Paliperydon, jako silny antagonista receptorów D2, skutecznie łagodzi objawy wytwórcze schizofrenii. Cechą wyróżniającą paliperydonu na tle klasycznych neuroleptyków jest fakt, że powoduje on rzadziej stany kataleptyczne i w mniejszym stopniu hamuje funkcje motoryczne. Mechanizm ten wiąże się prawdopodobnie z dominującym ośrodkowym antagonizmem serotoninowym, który może zmniejszać tendencję leku do wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych.³

Skuteczność kliniczna paliperydonu

Leczenie nawrotu schizofrenii

Skuteczność paliperydonu w leczeniu nawrotu schizofrenii została potwierdzona w czterech podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych, hospitalizowanych pacjentów spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV. Badania obejmowały jedno badanie trwające 9 tygodni oraz trzy badania trwające 13 tygodni. Schemat dawkowania paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu obejmował podawanie stałej dawki w dniach: 1., 8. i 36. w badaniu 9-tygodniowym, z dodatkowym podaniem w 64. dniu w badaniach 13-tygodniowych.⁴

Istotnym aspektem terapii paliperydonem o przedłużonym uwalnianiu jest brak konieczności stosowania dodatkowego doustnego leczenia przeciwpsychotycznego w trakcie terapii.⁵

Skale oceny skuteczności

W ocenie skuteczności paliperydonu wykorzystano zwalidowane narzędzia badawcze:

• Skala objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) – zwalidowany wielopozycyjny spis składający się z pięciu czynników do oceny objawów pozytywnych, negatywnych, dezorganizacji myślenia, niekontrolowanej wrogości/podniecenia oraz lęku/depresji.
• Skala funkcjonowania indywidualnego i społecznego (PSP) – zwalidowana skala używana przez lekarzy klinicystów, służąca do określania funkcjonowania pacjenta w czterech obszarach: aktywności użytecznych społecznie (praca i nauka), związków osobistych i społecznych, dbałości o higienę osobistą oraz zachowań agresywnych i zakłócających porządek.

⁶

Wyniki badania 13-tygodniowego

W kluczowym badaniu trwającym 13 tygodni (n = 636) porównywano skuteczność trzech stałych dawek paliperydonu (25 mg/4 tygodnie, 100 mg/4 tygodnie lub 150 mg/4 tygodnie) z placebo. Schemat dawkowania obejmował początkowe wstrzyknięcie 150 mg do mięśnia naramiennego, a następnie podawanie ustalonych dawek do mięśnia pośladkowego lub naramiennego. Wyniki wykazały, że wszystkie trzy dawki paliperydonu przewyższały placebo pod względem poprawy całkowitej punktacji w skali PANSS.⁷

W zakresie oceny funkcjonowania pacjentów według skali PSP, statystycznie istotną przewagę nad placebo wykazano w grupach leczonych dawkami 100 mg/4 tygodnie oraz 150 mg/4 tygodnie. Nie zaobserwowano natomiast takiej przewagi dla dawki 25 mg/4 tygodnie.⁸

Istotną obserwacją z badań klinicznych jest dynamika odpowiedzi na leczenie. Skuteczność paliperydonu obserwowano już od 4. dnia terapii, a wyraźne różnice między grupami przyjmującymi paliperydon w dawkach 25 mg i 150 mg a grupą placebo uwidoczniły się do 8. dnia leczenia.⁹

Wyniki dodatkowych badań

Również pozostałe badania kliniczne dostarczyły statystycznie istotnych wyników przemawiających na korzyść paliperydonu w różnych dawkach, z wyjątkiem dawki 50 mg w jednym z badań.¹⁰

* W przypadku badania R092670-PSY-3007 dawkę początkową wynoszącą 150 mg podano wszystkim pacjentom przyjmującym paliperydon w 1. dniu, a następnie podawano im później przydzieloną dawkę.
Uwaga: ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę.¹¹

Utrzymywanie kontroli objawów i opóźnianie nawrotu schizofrenii

Długoterminowa skuteczność paliperydonu w utrzymywaniu kontroli objawów i opóźnianiu nawrotu schizofrenii została potwierdzona w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z wykorzystaniem zmiennych dawek. Badanie przeprowadzono z udziałem 849 dorosłych pacjentów spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV.¹²

Struktura badania długoterminowego

Kompleksowe badanie długoterminowe składało się z trzech etapów:

1. Otwarty etap leczenia fazy ostrej i stabilizacji – trwający 33 tygodnie
2. Randomizowany podwójnie zaślepiony etap kontrolowany placebo – obserwacja pod kątem nawrotu choroby
3. Otwarty okres dodatkowy – trwający 52 tygodnie

¹³

W badaniu stosowano dawki paliperydonu wynoszące 25, 50, 75 i 100 mg, podawane co miesiąc, przy czym dawka 75 mg była dozwolona wyłącznie w trwającym 52 tygodnie otwartym okresie dodatkowym.¹⁴

Metodologia badania

Szczegółowy protokół badania obejmował następujące etapy:

• Początkowy 9-tygodniowy okres przejściowy z elastycznym dawkowaniem (25-100 mg)
• Następnie 24-tygodniowy okres podtrzymujący, w którym wymagano, aby punktacja w skali PANSS wyniosła ≤ 75
• Dostosowanie dawki było dozwolone jedynie w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu podtrzymującego

¹⁵

W ramach badania 410 stabilnych pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej paliperydon lub placebo. Mediana czasu trwania leczenia paliperydonem wynosiła 171 dni (zakres: od 1 do 407 dni), natomiast w grupie placebo mediana wynosiła 105 dni (zakres: od 8 do 441 dni).¹⁶

Wyniki badania długoterminowego

Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na wyraźnie wykazaną skuteczność paliperydonu. Analizy statystyczne wykazały znacznie dłuższy czas do nawrotu choroby u pacjentów przyjmujących paliperydon w porównaniu do placebo (p < 0,0001), przy współczynniku ryzyka wynoszącym 4,32 (95% przedział ufności: 2,4-7,7).<sup data-drug="Palifren Long" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie przerwano wcześniej ze względu na skuteczność, gdyż zaobserwowano znacznie dłuższy czas do nawrotu choroby (p 17

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego paliperydon we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze schizofrenią.¹⁸