Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Palifren Long

Produkt leczniczy Palifren Long to preparat zawierający palmitynian paliperydonu w formie zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce, dostępny w dawkach 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg i 150 mg. Właściwości farmakokinetyczne tego leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu, które warunkują jego działanie terapeutyczne i profil bezpieczeństwa.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Palmitynian paliperydonu jest estrem palmitynowym, prolekiem paliperydonu, który ze względu na bardzo małą rozpuszczalność w wodzie po wstrzyknięciu domięśniowym rozpuszcza się powoli przed hydrolizą do paliperydonu i wchłonięciem do krążenia systemowego. Po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej stężenie paliperydonu w osoczu wzrasta stopniowo, osiągając stężenie maksymalne przy medianie czasu Tmax wynoszącej 13 dni. Istotną cechą produktu Palifren Long jest długotrwałe uwalnianie substancji czynnej, które rozpoczyna się już pierwszego dnia po podaniu i trwa przez co najmniej 4 miesiące.²

Różnice w biodostępności leku zauważono w zależności od miejsca iniekcji. Wstrzyknięcie pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego skutkuje stężeniem Cmax wyższym o około 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Schemat dawkowania początkowego obejmujący dwa wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego (150 mg w dniu 1. i 100 mg w dniu 8.) ułatwia szybkie osiągnięcie stężeń terapeutycznych. Profil uwalniania i schemat dawkowania produktu Palifren Long zostały zaprojektowane tak, aby zapewnić utrzymanie stężeń terapeutycznych przez dłuższy czas.³

Ekspozycja na paliperydon po podaniu produktu Palifren Long jest proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg, jednak dla dawek przekraczających 50 mg Cmax jest mniejsze niż proporcjonalne do dawki. W stanie stacjonarnym średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego dla dawki 100 mg wynosi 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego. Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu w dawce 25-150 mg wynosi od 25 do 49 dni, a całkowita biodostępność po podaniu produktu Palifren Long osiąga 100%.⁴

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu palmitynianu paliperydonu enancjomery (+) i (-) paliperydonu przechodzą przemianę wzajemną, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8. Wiązanie z białkami osocza dla mieszaniny racemicznej paliperydonu wynosi 74%.⁵

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie paliperydonu wykazały, że tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego ¹⁴C-paliperydonu, 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, co wskazuje, że lek nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Łącznie około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale.⁶

Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne paliperydonu, z których żaden nie odpowiada za metabolizm więcej niż 6,5% dawki:

• dealkilacja
• hydroksylacja
• odwodornienie
• odłączenie benzizoksazolu

Mimo że badania in vitro sugerowały udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, badania in vivo nie dostarczyły dowodów na ich istotną rolę w tym procesie. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały znaczących różnic w klirensie paliperydonu po podaniu doustnym między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim.⁷

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5, co wskazuje na niskie ryzyko interakcji na poziomie metabolizmu.⁸

Dodatkowo wykazano, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i w dużych stężeniach może nieznacznie hamować jej aktywność. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało jednak określone ze względu na brak danych z badań in vivo.⁹

Porównanie formulacji palmitynianu paliperydonu i doustnego paliperydonu

Produkt Palifren Long został opracowany tak, aby dostarczać paliperydon przez okres miesiąca, podczas gdy doustna formulacja paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu jest podawana codziennie. Początkowy schemat dawkowania Palifren Long (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. i 8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu bez konieczności dodatkowego stosowania leku doustnie.¹⁰

Całkowite stężenia początkowe produktu Palifren Long znajdują się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania zapewnia pacjentom ekspozycję odpowiadającą doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu, nawet w dniach poprzedzających podanie kolejnej dawki (dzień 8. i 36.). Ze względu na różnice między profilami farmakokinetycznymi tych dwóch formulacji, należy zachować ostrożność przy ich bezpośrednim porównywaniu.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę paliperydonu

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Brak jednak danych dotyczących stosowania paliperydonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Eliminacja paliperydonu zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny, co potwierdziły badania z zastosowaniem doustnej dawki 3 mg paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z różną czynnością nerek. Obserwowano następujące zmiany w klirensie paliperydonu:

Na podstawie ograniczonych obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, którym podawano produkt Palifren Long, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów.<sup data-drug="Palifren Long" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zaburzenia czynności nerek Zbadano skutki podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek. Eliminacja paliperydonu zmniejszała się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do 13

Wpływ wieku, masy ciała, rasy, płci i palenia tytoniu

Wiek: Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem pacjenta.¹⁴

Wskaźnik masy ciała (BMI) i masa ciała: Badania farmakokinetyki palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (o 10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłością w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała.¹⁵

Rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań dotyczących doustnego stosowania paliperydonu nie ujawniła różnic w farmakokinetyce paliperydonu zależnych od rasy po podaniu paliperydonu w postaci iniekcji.¹⁶

Płeć: Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹⁷

Palenie tytoniu: Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2, co sugeruje, że palenie tytoniu nie powinno wpływać na farmakokinetykę paliperydonu. Chociaż nie badano bezpośrednio wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu w postaci iniekcji, analiza farmakokinetyki populacyjnej oparta na danych z badań doustnego paliperydonu wykazała nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących. Ta różnica nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną.¹⁸