Właściwości farmakokinetyczne
Palexia retard 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Tapentadol, dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Palexia retard), wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny z istotnym wpływem metabolizmu pierwszego przejścia. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniając jego losy w organizmie u różnych grup pacjentów.

Wchłanianie

Średnia biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32%. Ta stosunkowo niska wartość wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia, jakiemu podlega substancja. Maksymalne stężenie leku w surowicy (Cmax) obserwuje się zazwyczaj między 3 a 6 godziną po zastosowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu. W zakresie dawek terapeutycznych tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazano proporcjonalny do dawki wzrost wartości pola pod krzywą stężenia (AUC).¹

Podczas wielokrotnego podawania tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę (w dawkach 86 mg i 172 mg) zaobserwowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Wartość ta wynika zarówno z przerw między dawkami, jak i z obserwowanego okresu półtrwania leku. Stan stacjonarny stężenia tapentadolu w surowicy osiągany jest drugiego dnia stosowania terapii.²

Wpływ pokarmu

Badania wpływu pokarmu na farmakokinetykę tapentadolu wykazały niewielkie zwiększenie wartości AUC i Cmax (odpowiednio o 8% i 18%) po zastosowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu. Te zmiany uznano za klinicznie nieistotne, ponieważ mieszczą się w zakresie normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych. W związku z tym, Palexia retard może być stosowana zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) wynosi 540 ± 98 l, co świadczy o dobrej penetracji tkankowej. Lek wiąże się z białkami surowicy w niewielkim stopniu – wiązanie to wynosi około 20%, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami.⁴

Metabolizm

Metabolizm tapentadolu u ludzi jest bardzo intensywny – około 97% leku macierzystego ulega biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym i powstawanie glukuronidów. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej:

• 55% jako glukuronid tapentadolu
• 15% jako siarczan tapentadolu

Głównym enzymem katalizującym reakcję glukuronidacji jest UDP-glukuronylotransferaza (UGT), przede wszystkim jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.⁵

Zaledwie 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Poza głównym szlakiem metabolicznym, tapentadol ulega również przemianie do:

• N-desmetylotapentadolu (13%) – przy udziale enzymów CYP2C9 i CYP2C19
• hydroksytapentadolu (2%) – przy udziale enzymu CYP2D6

Powstałe metabolity następnie podlegają reakcji sprzęgania. Warto podkreślić, że metabolizm zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie niż glukuronidacja. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, żaden z metabolitów tapentadolu nie uczestniczy w działaniu przeciwbólowym.⁶

Wydalanie

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania (t_1/2) wynosi przeciętnie 5-6 godzin po zastosowaniu doustnym.⁷

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne wykazały, że średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol jest podobna u osób w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyna różnica dotyczyła maksymalnego stężenia leku (Cmax), które było mniejsze o 16% u osób starszych w porównaniu z grupą młodych dorosłych. Ta różnica nie jest jednak istotna klinicznie i nie wymaga dostosowania dawkowania.⁸

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych wykazano, że wartości AUC i Cmax tapentadolu były podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (od prawidłowej do ciężkiej). Odwrotną zależność obserwowano natomiast w przypadku O-glukuronidu tapentadolu, którego ekspozycja wzrastała wraz z pogarszaniem się funkcji nerek. U osób z różnymi stopniami niewydolności nerek wartości AUC O-glukuronidu tapentadolu były odpowiednio większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek:

• przy łagodnych zaburzeniach – 1,5-krotnie większe
• przy umiarkowanych zaburzeniach – 2,5-krotnie większe
• przy ciężkich zaburzeniach – 5,5-krotnie większe

Mimo to, ze względu na brak aktywności farmakologicznej metabolitów, dostosowanie dawki u tych pacjentów nie jest wymagane.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Zastosowanie tapentadolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powoduje zwiększenie ekspozycji na lek i jego stężeń w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością tego narządu przedstawiono w poniższej tabeli:

Dodatkowo zaobserwowano, że udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu był mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby. Wskazuje to na zmniejszoną zdolność do metabolizowania leku przez organizm u tych pacjentów.¹⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego ilość ulega przemianom na drodze utleniania. Reakcja sprzęgania z kwasem glukuronowym jest systemem o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet podczas choroby. Ponadto, stężenia terapeutyczne leków są zazwyczaj znacznie mniejsze niż stężenia potencjalnie hamujące glukuronidację, co sprawia, że występowanie klinicznie istotnych interakcji na drodze glukuronidacji jest mało prawdopodobne.¹¹

Przeprowadzono badania farmakokinetycznych interakcji lek-lek z:

• paracetamolem
• naproksenem
• kwasem acetylosalicylowym
• probenecydem

W badaniach tych oceniano potencjalny wpływ wymienionych substancji czynnych na proces glukuronidacji tapentadolu. Badania kliniczne wykazały, że:

• naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) powodował wzrost stężenia tapentadolu o 17%
• probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) powodował wzrost stężenia tapentadolu o 57%

Mimo tych zmian, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy.¹²

Dodatkowo przeprowadzono badania interakcji tapentadolu z:

• metoklopramidem
• omeprazolem

Celem była ocena potencjalnego wpływu tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Badania te również nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.¹³

W badaniach in vitro nie wykazano potencjalnego wpływu tapentadolu na hamowanie ani indukcję enzymów cytochromu P450. W związku z tym prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem układu cytochromu P450 jest niewielkie.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Wchłanianie u dzieci

Przy zastosowaniu dawkowania dostosowanego do masy ciała, średnie stężenia tapentadolu w surowicy obserwowane w populacji pediatrycznej mieściły się w zakresie stężeń obserwowanych u osób dorosłych. Podobnie jak u dorosłych, w badaniach u dzieci i młodzieży lek Palexia retard podawano niezależnie od przyjmowanych posiłków. Na podstawie danych dotyczących skuteczności uzyskanych podczas badań klinicznych, efekt podania leku po posiłku nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dystrybucja u dzieci

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono średnią (±SD) pozorną objętość dystrybucji (V/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu w populacji pediatrycznej:

• dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat: 528 L (±227 L)
• dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat: 795 L (±220 L)

Wartości te wskazują na dobrą penetrację tkankową leku również w populacji pediatrycznej.¹⁶

Metabolizm u dzieci

U pacjentów w wieku powyżej 5 miesięcy metabolizm tapentadolu jest ekstensywny, podobnie jak u dorosłych.¹⁷

Wydalanie u dzieci

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej określono średni (±SD) pozorny klirens doustny (CL/F) tapentadolu po doustnym podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu w populacji pediatrycznej:

• dla dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat: 135 L/h (±51 L/h)
• dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat: 180 L/h (±45 L/h)

Wartości te wskazują na sprawne wydalanie leku z organizmu dzieci i młodzieży.¹⁸

Grupy szczególne u dzieci

Należy podkreślić, że lek Palexia retard nie był badany u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Nie przeprowadzono również specjalnych badań interakcji między lekami w populacji pediatrycznej.¹⁹