Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych tapentadol (substancja czynna produktu leczniczego Palexia retard) został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa, obejmującej badania genotoksyczności, potencjału karcynogennego, wpływu na rozrodczość oraz ocenę bezpieczeństwa stosowania u młodych osobników. Dane te stanowią istotne uzupełnienie wiedzy na temat profilu bezpieczeństwa tego leku opioidowego o podwójnym mechanizmie działania.¹

Badania genotoksyczności

Tapentadol został poddany standardowym testom oceniającym potencjał genotoksyczny. W teście Amesa, który ocenia mutagenność u bakterii, nie wykazano działania genotoksycznego. Wyniki testu aberracji chromosomowych in vitro początkowo były niejednoznaczne, jednak po powtórzeniu badania uzyskano wyniki zdecydowanie negatywne, co wyklucza potencjał genotoksyczny w tym modelu badawczym.²

Dodatkowo przeprowadzono testy genotoksyczności in vivo, które skupiały się na dwóch kluczowych punktach końcowych – aberracjach chromosomowych oraz nieplanowanej syntezie DNA. W badaniach tych stosowano dawki sięgające maksymalnej dawki tolerowanej przez zwierzęta. We wszystkich tych badaniach in vivo tapentadol nie wykazał potencjału genotoksycznego.³

Potencjał karcynogenny

Przeprowadzono długoterminowe badania na modelach zwierzęcych w celu oceny potencjału rakotwórczego tapentadolu. Wyniki tych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka działania karcynogennego, które mogłoby przekładać się na zagrożenie dla ludzi stosujących ten lek.⁴

Wpływ na płodność i rozrodczość

W badaniach wpływu na rozrodczość wykazano, że tapentadol nie zaburzał płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów. Jednakże przy zastosowaniu dużych dawek substancji obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy. Nie określono jednoznacznie, czy efekt ten był związany z działaniem leku na samce czy samice.⁵

Badania teratogenności

W badaniach nad potencjalnym działaniem teratogennym tapentadolu przeprowadzonych na szczurach i królikach nie stwierdzono wpływu teratogennego po podaniu dożylnym i podskórnym. Oznacza to, że substancja nie indukowała wad rozwojowych u płodów tych gatunków.⁶

Jednakże po podaniu dawek wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne (związane z aktywacją receptora opioidowego μ), stwierdzono opóźnienie rozwoju oraz działanie embriotoksyczne, objawiające się głównie zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Efekty te obserwowano przy zastosowaniu dawek przekraczających zakres terapeutyczny.⁷ W badaniach z podaniem dożylnym u szczurów zaobserwowano również zmniejszenie stopnia przeżywalności płodów w macicy.⁸

Przenikanie do mleka

Przeprowadzono badania przenikania tapentadolu do mleka u szczurów. U noworodków karmionych przez samice, którym podawano tapentadol, stwierdzono obecność zarówno samej substancji aktywnej, jak i jej metabolitu – O-glukuronidu tapentadolu. Poziom ekspozycji na te związki był zależny od dawki podawanej samicom. Na podstawie tych wyników można wnioskować, że tapentadol przenika do mleka.⁹

W badaniach na szczurach stwierdzono również, że tapentadol wydzielany do mleka samic powodował zwiększoną śmiertelność osesków szczurzych F1, które były bezpośrednio narażone na działanie leku w okresie od 1 do 4 dnia po urodzeniu. Co istotne, efekt ten występował już przy dawkach nietoksycznych dla samic. W badaniach tych nie stwierdzono jednak wpływu na parametry neurobehawioralne u osesków.¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania u młodych osobników

Przeprowadzono rozszerzone badania bezpieczeństwa tapentadolu u młodych szczurów leczonych od 6 do 90 dnia po urodzeniu. Ten okres rozwojowy u szczurów odpowiada okresowi od niemowlęctwa, przez dzieciństwo, aż do dojrzewania u ludzi.¹¹

W ciągu pierwszych 3 dni leczenia zaobserwowano liczbowo większą śmiertelność przy dawkach ≥ 25 mg/kg/dobę. Należy podkreślić, że ekspozycja na tapentadol w osoczu przy najniższym obserwowanym poziomie działania niepożądanego (LOAEL) była porównywalna z przewidywaną kliniczną ekspozycją na tapentadol w osoczu u dzieci.¹²

U szczurów w wieku powyżej 10 dni tapentadol był dobrze tolerowany. W tej grupie wiekowej nie zaobserwowano:¹³

• objawów klinicznych związanych z leczeniem
• wpływu na masę ciała
• zmian w spożyciu pokarmu
• zaburzeń rozwoju przed odsadzeniem
• wpływu na rozwój reprodukcyjny
• zaburzeń wzrostu kości długich
• zmian w aktywności ruchowej
• wpływu na zachowanie
• zaburzeń procesów uczenia się i pamięci

Kompleksowa ocena masy narządów oraz badania makroskopowe i mikroskopowe nie wykazały zmian, które można by powiązać z leczeniem tapentadolem. Ponadto substancja nie wpływała na rozwój płciowy, krycie ani parametry ciąży u leczonych zwierząt.¹⁴