Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Produkt leczniczy Palexia zawiera substancję czynną tapentadol (w postaci chlorowodorku), który charakteryzuje się określonymi parametrami farmakokinetycznymi wpływającymi na jego dystrybucję, metabolizm i wydalanie z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Tapentadol po podaniu doustnym w postaci tabletek powlekanych Palexia ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Średnia biodostępność bezwzględna po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32%, co jest spowodowane znacznym metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) obserwuje się zazwyczaj po około 1,25 godziny od przyjęcia tabletek powlekanych. W zakresie dawek terapeutycznych tapentadolu w postaci tabletek powlekanych stwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie parametrów Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu).³

W badaniach z wielokrotnym podawaniem leku (co 6 godzin) w zakresie dawek od 75 mg do 175 mg, w postaci tabletek powlekanych, obserwowano współczynnik akumulacji od 1,4 do 1,7 dla substancji macierzystej i od 1,7 do 2,0 dla głównego metabolitu O-glukuronidu tapentadolu. Wartości te wynikają zarówno z przerw między dawkami, jak i obserwowanego okresu półtrwania tapentadolu i jego metabolitu. Stan stacjonarny stężenia tapentadolu w surowicy jest osiągany już drugiego dnia zastosowanej terapii.⁴

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Badania wykazały, że pokarm wpływa na farmakokinetykę tapentadolu. Wartości AUC i Cmax zwiększały się odpowiednio o 25% i 16%, gdy tabletki powlekane były stosowane po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy był w tym przypadku przedłużony do 1,5 godziny. Jednakże na podstawie danych dotyczących skuteczności, uzyskanych podczas wstępnej oceny wyników badań klinicznych fazy II/III stwierdzono, że pokarm nie wywiera istotnego znaczenia klinicznego. Dlatego produkt leczniczy Palexia może być przyjmowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji (Vz) wynosi 540 ± 98 l, co świadczy o dużej zdolności przenikania leku do tkanek. Wiązanie tapentadolu z białkami surowicy jest małe i wynosi około 20%, co zmniejsza ryzyko interakcji na poziomie wypierania z wiązań białkowych.⁶

Metabolizm

Metabolizm tapentadolu u ludzi jest znaczny. Około 97% leku macierzystego podlega biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym i powstawanie glukuronidów. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej, z czego 55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu.⁷

UDP-glukuronylotransferaza (UGT) jest podstawowym enzymem katalizującym reakcję glukuronidacji tapentadolu, głównie jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Ogółem 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁸

Tapentadol jest także metabolizowany do innych metabolitów:

• N-desmetylotapentadol (13%) – metabolizowany przez enzymy CYP2C9 i CYP2C19
• Hydroksytapentadol (2%) – metabolizowany przez enzym CYP2D6

Powyższe pochodne następnie podlegają reakcji sprzęgania. Należy zaznaczyć, że metabolizm leku zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 jest mniej istotny niż proces glukuronidacji. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, żaden z metabolitów tapentadolu nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym.⁹

Wydalanie

Tapentadol i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min, co świadczy o sprawnej eliminacji leku z organizmu. Końcowy okres półtrwania (t_1/2) wynosi przeciętnie 4 godziny po podaniu doustnym, co określa częstotliwość dawkowania leku.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol w badaniach klinicznych była podobna w grupie osób w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat), choć maksymalne stężenie leku (Cmax) było mniejsze o 16% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z grupą młodych dorosłych. Wyniki te sugerują, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów starszych wyłącznie ze względu na wiek.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach klinicznych wykazano, że AUC i Cmax tapentadolu były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia czynności). Natomiast zaobserwowano zwiększoną ekspozycję (AUC) na O-glukuronid tapentadolu wraz ze zwiększeniem stopnia niewydolności nerek.¹²

U osób z różnym stopniem niewydolności nerek, AUC O-glukuronidu tapentadolu było zwiększone w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek:

Powyższe dane wskazują na konieczność zachowania ostrożności przy podawaniu tapentadolu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie w stopniu ciężkim.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Zastosowanie tapentadolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało zwiększenie ekspozycji na lek i stężeń tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Zaobserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby:¹⁴

Dodatkowo zaobserwowano, że udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu był mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby, co wynika z obniżonej zdolności metabolicznej wątroby w warunkach patologicznych.¹⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego ilość jest metabolizowana na drodze utleniania. Reakcja sprzęgania z kwasem glukuronowym jest układem o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet podczas choroby. Ponadto stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie mniejsze niż potencjalnie hamujące glukuronidację, dlatego nie jest prawdopodobne wystąpienie klinicznie istotnych interakcji na drodze tego procesu.¹⁶

Interakcje z lekami wpływającymi na glukuronidację

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne interakcji lek-lek z następującymi substancjami w celu oceny ich potencjalnego wpływu na proces glukuronidacji tapentadolu:

• Paracetamol
• Naproksen
• Kwas acetylosalicylowy
• Probenecyd

Badania kliniczne z naproksenem (500 mg dwa razy na dobę przez okres 2 dni) i probenecydem (500 mg dwa razy na dobę przez okres 2 dni) wykazały wzrost stężenia i AUC tapentadolu odpowiednio o 17% i 57%. Ogólnie jednak nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy podczas tych badań.¹⁷

Interakcje z lekami wpływającymi na wchłanianie

Przeprowadzono również badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem oraz omeprazolem w celu stwierdzenia możliwego wpływu tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.¹⁸

Interakcje za pośrednictwem cytochromu P450

W badaniach in vitro nie wykazano żadnego potencjalnego wpływu tapentadolu na hamowanie lub indukcję enzymów cytochromu P450. Ze względu na niewielki udział tego szlaku metabolicznego w całkowitym metabolizmie tapentadolu, nie jest prawdopodobne wystąpienie klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem układu cytochromu P450.¹⁹

Interakcje na poziomie wiązania z białkami

Stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza jest mały (około 20%). Ze względu na niski stopień wiązania z białkami, prawdopodobieństwo interakcji farmakokinetycznych lek-lek w mechanizmie wypierania z miejsc wiązań z białkami jest niewielkie.²⁰