Właściwości farmakokinetyczne leku Oxyduo (40 mg + 20 mg)

Oxyduo jest produktem złożonym zawierającym oksykodonu chlorowodorek i naloksonu chlorowodorek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Każda tabletka zawiera 40 mg oksykodonu chlorowodorku (co odpowiada 36 mg oksykodonu) oraz 20 mg naloksonu chlorowodorku (jako 21,8 mg naloksonu chlorowodorku dwuwodnego, co odpowiada 18 mg naloksonu). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych oraz ich interakcji.¹

Farmakokinetyka oksykodonu chlorowodorku

Wchłanianie oksykodonu po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością całkowitą sięgającą 87%. Ta wysoka wartość wskazuje na efektywne uwalnianie substancji czynnej z postaci farmaceutycznej i jej absorpcję z przewodu pokarmowego.²

W fazie dystrybucji, oksykodon jest równomiernie rozprowadzany w tkankach organizmu. Około 45% substancji czynnej wiąże się z białkami osocza, co jest wartością umiarkowaną i może wpływać na interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami. Oksykodon ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową oraz może być wykrywany w mleku ludzkim, co ma istotne znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących.³

Biotransformacja oksykodonu zachodzi zarówno w jelicie, jak i wątrobie. Główne metabolity to noroksykodon, oksymorfon oraz różne koniugaty glukuronidowe. W procesie metabolizmu uczestniczy system enzymatyczny cytochromu P450. Warto zauważyć, że chinidyna może zmniejszać powstawanie oksymorfonu, jednak nie ma to istotnego wpływu na ogólną farmakodynamikę oksykodonu. Metabolity oksykodonu mają nieznaczny udział w całkowitym efekcie farmakodynamicznym leku.⁴

Eliminacja oksykodonu i jego metabolitów zachodzi dwutorowo – zarówno przez nerki (z moczem), jak i przez przewód pokarmowy (z kałem).⁵

Farmakokinetyka naloksonu chlorowodorku

Wchłanianie naloksonu po podaniu doustnym charakteryzuje się bardzo niską dostępnością ogólnoustrojową – poniżej 3%. Ta niska wartość jest istotna z punktu widzenia mechanizmu działania leku, gdyż pozwala na miejscowe działanie w przewodzie pokarmowym przy minimalnym wpływie ogólnoustrojowym.⁶

W fazie dystrybucji nalokson, podobnie jak oksykodon, przenika przez barierę łożyskową. Nie zostało jednoznacznie potwierdzone, czy nalokson przenika do mleka ludzkiego.⁷

Biotransformacja i eliminacja naloksonu charakteryzuje się względnie krótkim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około jednej godziny po podaniu pozajelitowym. Czas działania leku jest zależny od dawki i drogi podania, przy czym podanie domięśniowe zapewnia dłuższe działanie niż podanie dożylne. Nalokson podlega metabolizmowi wątrobowemu, a następnie jest wydalany z moczem. Główne metabolity to glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.⁸

Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego Oxyduo

Charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu pochodzącego z produktu Oxyduo jest równoważna z charakterystyką tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek podawanych jednocześnie z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi naloksonu chlorowodorek. Oznacza to, że nie występują istotne interakcje wpływające na profil farmakokinetyczny oksykodonu. Wszystkie dostępne dawki produktu Oxyduo mogą być stosowane wymiennie, co zapewnia elastyczność w doborze optymalnej dawki.⁹

Po podaniu doustnym maksymalnej dawki produktu Oxyduo osobom zdrowym stężenie naloksonu w osoczu jest tak małe, że przeprowadzenie analizy farmakokinetycznej jest niewykonalne. W takiej sytuacji stosuje się analizę farmakokinetyczną nalokson-3-glukuronidu jako znacznika zastępczego, ponieważ jego stężenie w osoczu jest wystarczające do wykonania pomiarów.¹⁰

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę wykazuje, że po spożyciu śniadania z wysoką zawartością tłuszczów, biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) były większe średnio o 16% i 30%, odpowiednio, w porównaniu do podania leku na czczo. Ustalono jednak, że nie ma to istotnego znaczenia klinicznego, dlatego produkt Oxyduo może być przyjmowany zarówno z pokarmem, jak i bez.¹¹

Badania in vitro metabolizmu produktu wykazały, że występowanie istotnych klinicznie interakcji produktu Oxyduo jest mało prawdopodobne.¹²

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych zarówno oksykodonu, jak i naloksonu oraz jego metabolitów w porównaniu do młodych ochotników:

Zmiany farmakokinetyczne oksykodonu u osób w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi ochotnikami, występują znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych oksykodonu:

• AUCτ (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) – wzrost średnio do 118% (90% C.I.: 103, 135)¹³
• Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) – wzrost średnio do 114% (90% C.I.: 102, 127)¹⁴
• Cmin (minimalne stężenie w osoczu) – wzrost średnio do 128% (90% C.I.: 107, 152)¹⁵

Zmiany farmakokinetyczne naloksonu u osób w podeszłym wieku

Dla naloksonu zmiany u osób w podeszłym wieku są jeszcze bardziej znaczące:

• AUCτ – wzrost średnio do 182% (90% C.I.: 123, 270)¹⁶
• Cmax – wzrost średnio do 173% (90% C.I.: 107, 280)¹⁷
• Cmin – wzrost średnio do 317% (90% C.I.: 142, 708)¹⁸

Zmiany farmakokinetyczne naloksonu-3-glukuronidu u osób w podeszłym wieku

Dla metabolitu naloksonu-3-glukuronidu obserwuje się następujące zmiany:

• AUCτ – wzrost średnio do 128% (90% C.I.: 113, 147)¹⁹
• Cmax – wzrost średnio do 127% (90% C.I.: 112, 144)²⁰
• Cmin – wzrost średnio do 125% (90% C.I.: 105, 148)²¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę obu substancji czynnych, przy czym zmiany są proporcjonalne do stopnia niewydolności wątroby.

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę oksykodonu

Powyższe dane wskazują na znaczący wzrost biodostępności i wydłużenie okresu półtrwania oksykodonu u pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wzrost jest proporcjonalny do stopnia niewydolności wątroby.²²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę naloksonu

Wartości AUCINF i t1/2Z naloksonu nie były obliczane z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt. Dane pokazują dramatyczny wzrost biodostępności naloksonu u pacjentów z niewydolnością wątroby, szczególnie w przypadku umiarkowanej i ciężkiej niewydolności.²³

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę naloksonu-3-glukuronidu

Dla metabolitu naloksonu-3-glukuronidu zmiany są mniej wyraźne niż dla samego naloksonu, co wskazuje na zaburzoną zdolność glukuronidacji w wątrobie u pacjentów z jej niewydolnością.²⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek również mają istotny wpływ na farmakokinetykę substancji czynnych leku Oxyduo.

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę oksykodonu

Dane wskazują na wyraźny wzrost biodostępności oksykodonu wraz ze zwiększaniem się stopnia niewydolności nerek, co ma istotne znaczenie kliniczne przy dostosowywaniu dawki.²⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę naloksonu

Podobnie jak w przypadku zaburzeń wątroby, wartości AUCINF i t1/2Z naloksonu nie były obliczane z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych. Na uzyskane wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili osoczowych naloksonu u zdrowych osób. Dane wskazują na dramatyczny wzrost biodostępności naloksonu u pacjentów z niewydolnością nerek, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.²⁶

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę naloksonu-3-glukuronidu

Dla metabolitu naloksonu-3-glukuronidu zaobserwowano wyraźny wzrost biodostępności, który zwiększa się proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek. Nie stwierdzono jednak istotnych zmian w okresie półtrwania tego metabolitu.²⁷

Farmakokinetyka w kontekście potencjalnego nadużywania leku

Ze względu na właściwości formułowania leku o przedłużonym uwalnianiu, niezwykle istotne jest przestrzeganie zasad prawidłowego podawania. Tabletek produktu Oxyduo nie należy łamać, żuć ani kruszyć, ponieważ prowadzi to do szybkiego uwalniania substancji czynnych, co zaburza założony profil farmakokinetyczny. Dodatkowo nalokson wykazuje małą szybkość eliminacji po podaniu donosowym. Powyższe właściwości sprawiają, że nadużycie produktu Oxyduo nie wywołuje oczekiwanego przez osoby uzależnione efektu.

Badania na szczurach uzależnionych od oksykodonu wykazały, że dożylne podawanie kombinacji oksykodonu chlorowodorku i naloksonu chlorowodorku w stosunku 2:1 (analogicznym do stosunku tych substancji w produkcie Oxyduo) powodowało wystąpienie objawów z odstawienia. Potwierdza to, że przy próbie niewłaściwego stosowania leku, obecność naloksonu będzie zapobiegać narkomańskiemu nadużywaniu produktu.²⁸