Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Oxyduo 40 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oxyduo

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Oxyduo (40 mg + 20 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu), zawierającego substancje czynne oksykodon chlorowodorek i nalokson chlorowodorek.¹

Wpływ na rozrodczość

Dla produktu złożonego zawierającego oksykodon i nalokson nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem na rozrodczość. Dostępne są jednak dane dla poszczególnych składników stosowanych oddzielnie.²

Oksykodon – dane dotyczące wpływu na rozrodczość

Badania dotyczące wpływu oksykodonu na rozrodczość wykazały, że:³

• Oksykodon nie wpływał niekorzystnie na płodność i wczesny rozwój zarodkowy samców i samic szczurów w dawkach do 8 mg/kg masy ciała
• Nie indukował wad rozwojowych u szczurów w dawkach do 8 mg/kg masy ciała
• Nie powodował wad rozwojowych u królików w dawkach do 125 mg/kg masy ciała

Jednakże, podczas indywidualnej oceny statystycznej poszczególnych płodów króliczych zaobserwowano zależną od dawki różnicę w rozwoju anatomicznym, manifestującą się jako:⁴

• Zwiększona częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego
• Występowanie dodatkowej pary żeber

Statystyczna ocena pełnego miotu wykazała tylko większą częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego, i to jedynie w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg masy ciała, która powodowała farmakologicznie wysoce toksyczny wpływ na ciężarne zwierzęta.⁵

W badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym u szczurów zaobserwowano:⁶

• Mniejszą masę ciała u pokolenia F1 przy dawce 6 mg/kg na dobę w porównaniu z grupą kontrolną
• Zmniejszenie masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną ilość przyjmowanego pokarmu przez samice
• Poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – najwyższy poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) wyniósł 2 mg/kg masy ciała

Nie odnotowano wpływu na parametry fizyczne, odruchowe i czuciowe rozwoju ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości.⁷

Nalokson – dane dotyczące wpływu na rozrodczość

Standardowe badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość po doustnym podaniu naloksonu w dużych dawkach wykazały, że:⁸

• Brak wpływu teratogennego
• Brak toksyczności na zarodek i płód
• Brak zakłóceń w rozwoju przed- i pourodzeniowym

Nalokson w dużych dawkach (800 mg/kg na dobę) powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych w okresie wczesno-pourodzeniowym. Dotyczyło to jednak dawek, przy których stwierdzono wysoce toksyczny wpływ na ciężarne samice, objawiający się m.in. zmniejszeniem masy ciała i występowaniem drgawek.⁹

Warto podkreślić, że u noworodków szczurzych, które przeżyły, nie zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju lub zachowaniu.¹⁰

Badania nad rakotwórczością

Nie przeprowadzono długoterminowych badań nad rakotwórczością połączenia oksykodonu i naloksonu. Dostępne są jednak dane dla poszczególnych składników stosowanych oddzielnie.¹¹

Oksykodon – badania nad rakotwórczością

Rakotwórczość oksykodonu oceniano w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach szczepu Sprague-Dawley. Wykazano, że oksykodon nie zwiększał częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów po podaniu drogą doustną (przy pomocy sondy) dawek do 6 mg/kg masy ciała/dobę. Należy zaznaczyć, że dawki były ograniczone przez związane z opioidami efekty farmakologiczne oksykodonu.¹²

Nalokson – badania nad rakotwórczością

Dla naloksonu przeprowadzono dwa badania rakotwórczości:¹³

• 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów po podaniu doustnym przy dawkach 100 mg/kg/dobę
• 6-miesięczne badanie rakotwórczości przeprowadzone na myszach szczepu Tg-rasH2 przy dawkach 200 mg/kg/dobę

Wyniki obu badań wskazują, że w zastosowanych warunkach nalokson nie wykazuje działania rakotwórczego.¹⁴

Potencjał mutagenny

Oksykodon i nalokson, badane osobno w testach in vitro, wykazują potencjał klastogenny (zdolność do powodowania uszkodzeń chromosomów). Podobnego działania nie zaobserwowano jednak w warunkach in vivo, nawet w dawkach toksycznych.¹⁵

Wyniki badań wskazują, że ryzyko mutagenności oksykodonu i naloksonu u ludzi w dawkach leczniczych jest uważane za mało prawdopodobne i może być wykluczone.¹⁶