Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon, substancja czynna leku Orizon, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, w którym główny metabolit – 9-hydroksyrysperydon – posiada podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego. Razem tworzą one tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, której parametry farmakokinetyczne mają kluczowe znaczenie kliniczne.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym rysperydon podlega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1-2 godzin. Jego bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70% (współczynnik zmienności CV=25%). Względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki w porównaniu z roztworem jest wysoka i osiąga 94% (CV=10%).²

Istotną zaletą rysperydonu jest brak wpływu pokarmu na proces wchłaniania, co umożliwia podawanie leku zarówno w trakcie posiłków, jak i między nimi, bez ryzyka zmian w jego dostępności biologicznej. U większości pacjentów stan stacjonarny dla rysperydonu osiągany jest bardzo szybko – już w ciągu jednej doby, natomiast dla 9-hydroksyrysperydonu dopiero po 4-5 dniach regularnego stosowania.³

Dystrybucja w organizmie

Dystrybucja rysperydonu w organizmie następuje szybko po podaniu. Objętość dystrybucji wynosi od 1 do 2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek i narządów. W osoczu rysperydon wiąże się z dwiema głównymi frakcjami białkowymi: albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i polimorfizm genetyczny

Rysperydon podlega intensywnym procesom metabolicznym, przy czym główną drogą jego biotransformacji jest hydroksylacja z udziałem izoenzymu CYP 2D6 układu cytochromu P450, prowadząca do powstania 9-hydroksyrysperydonu. Ten metabolit wykazuje podobną aktywność farmakologiczną do związku macierzystego, co jest istotne klinicznie.⁵

Szczególnie istotnym aspektem metabolizmu rysperydonu jest polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP 2D6. W populacji występują osoby intensywnie metabolizujące (ang. extensive metabolizers) oraz osoby wolno metabolizujące (ang. poor metabolizers). U osób intensywnie metabolizujących konwersja rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu zachodzi szybko, prowadząc do niższych stężeń leku macierzystego i wyższych stężeń metabolitu. Odwrotna sytuacja ma miejsce u osób wolno metabolizujących. Mimo tych różnic, łączna farmakokinetyka rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu (czynna frakcja przeciwpsychotyczna) jest podobna w obu grupach, zarówno po dawce jednorazowej, jak i po dawkach wielokrotnych.⁶

Drugą, alternatywną drogą metabolizmu rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach obserwowanych klinicznie nie hamuje istotnie metabolizmu innych leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁷

Eliminacja i okres półtrwania

Wydalanie rysperydonu i jego metabolitów zachodzi przede wszystkim drogą nerkową – w ciągu tygodnia od podania ok. 70% dawki jest wydalane z moczem. Mniejsza część (ok. 14%) wydala się z kałem. W moczu rysperydon i 9-hydroksyrysperydon stanowią łącznie 35-45% podanej dawki, a pozostałą część stanowią nieaktywne metabolity.⁸

Okres półtrwania rysperydonu u pacjentów z psychozami po podaniu doustnym wynosi około 3 godzin, natomiast okres półtrwania 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny. Ten parametr uzasadnia możliwość podawania leku w schemacie dawkowania raz lub dwa razy na dobę.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych stężenie rysperydonu w osoczu wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza, że farmakokinetyka leku ma charakter liniowy. Ta właściwość umożliwia przewidywalne zwiększanie stężenia leku we krwi proporcjonalnie do zwiększenia dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu w porównaniu do osób młodszych. Badania pojedynczej dawki doustnej wykazały średnio o 43% wyższe stężenie leku w osoczu, wydłużenie okresu półtrwania o 38% oraz zmniejszenie klirensu aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%. Te zmiany wynikają głównie z fizjologicznych procesów starzenia, wpływających na metabolizm wątrobowy oraz funkcję nerek, i mogą wymagać modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹¹

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek znacząco wpływają na farmakokinetykę rysperydonu, powodując zmiany proporcjonalne do stopnia niewydolności. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej stanowi około 48% klirensu obserwowanego u młodych, zdrowych osób dorosłych. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek klirens jest jeszcze bardziej ograniczony i wynosi tylko około 31% klirensu u osób zdrowych.¹²

Zmniejszony klirens przekłada się na wydłużenie okresu półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej, który wynosi:

• 16,7 godzin u młodych osób dorosłych z prawidłową funkcją nerek
• 24,9 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (około 1,5 razy dłuższy)
• 28,8 godzin u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (około 1,7 razy dłuższy)

Te zmiany mogą prowadzić do kumulacji leku w organizmie i wymagają odpowiedniego dostosowania schematu dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.¹³

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu pozostaje na poziomie porównywalnym do osób z prawidłową funkcją wątroby. Jednak obserwuje się zwiększenie stężenia wolnej (niezwiązanej z białkami) frakcji rysperydonu średnio o 37,1%. Jest to spowodowane prawdopodobnie zmniejszoną syntezą białek wiążących lek w wątrobie.¹⁴

Co istotne, parametry takie jak klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych u młodych, zdrowych osób dorosłych. Sugeruje to, że niewydolność wątroby ma mniejszy wpływ na eliminację rysperydonu niż można by oczekiwać.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci jest zasadniczo podobna do obserwowanej u osób dorosłych. Oznacza to, że w tej grupie wiekowej nie ma istotnych różnic w procesach wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku w porównaniu z populacją dorosłych.¹⁶

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Przeprowadzona analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istotnych różnic w farmakokinetyce rysperydonu lub aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej, które byłyby związane z płcią, rasą czy paleniem tytoniu. Oznacza to, że te czynniki nie mają istotnego wpływu na procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a tym samym nie wymagają rutynowej modyfikacji dawkowania.¹⁷