Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rysperydon, substancja czynna zawarta w produkcie Orizon, wchodzi w liczne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi. Prawidłowe rozpoznanie i zarządzanie tymi interakcjami ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne są wynikiem wzajemnego oddziaływania leków na poziomie receptorów i mechanizmów działania, co może prowadzić do nasilenia lub osłabienia efektów terapeutycznych i/lub toksycznych.²

Leki wydłużające odstęp QT

Zaleca się szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rysperydonu z lekami mogącymi wydłużać odstęp QT w zapisie EKG. Do tej grupy należą:³

• Leki przeciwarytmiczne klasy IA: chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol
• Leki przeciwdepresyjne: trójpierścieniowe (np. amitryptylina), czteropierścieniowe (np. maprotylina)
• Leki przeciwhistaminowe o działaniu wydłużającym odstęp QT
• Inne leki przeciwpsychotyczne z potencjałem wydłużania odstępu QT
• Leki przeciwmalaryczne: chinina, meflochina

Szczególną ostrożność należy zachować również przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu z lekami powodującymi zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipomagnezemia), bradykardię lub z lekami hamującymi metabolizm wątrobowy rysperydonu, gdyż mogą one pośrednio wpływać na ryzyko wydłużenia odstępu QT.⁴

Leki działające ośrodkowo i alkohol

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy wymaga zachowania ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia sedacji. Dotyczy to szczególnie:⁵

• Alkoholu – może nasilać działanie sedatywne rysperydonu
• Opioidów – potencjalizacja działania sedatywnego i depresyjnego na OUN
• Leków przeciwhistaminowych o działaniu sedatywnym
• Benzodiazepin – nasilenie działania uspokajającego

Lewodopa i agoniści dopaminy

Rysperydon, ze względu na swój mechanizm działania polegający na blokowaniu receptorów dopaminergicznych, może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Ta interakcja ma szczególne znaczenie u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do nasilenia objawów pozapiramidowych.⁶

Jeżeli jednoczesne stosowanie rysperydonu i lewodopy lub agonistów dopaminy jest konieczne, zwłaszcza w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy stosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków oraz uważnie monitorować stan kliniczny pacjenta.⁷

Leki działające hipotensyjnie

W praktyce klinicznej zaobserwowano istotne klinicznie przypadki niedociśnienia tętniczego po jednoczesnym zastosowaniu rysperydonu z lekami przeciwnadciśnieniowymi. Pacjenci, szczególnie osoby starsze, powinni być monitorowani pod kątem objawów hipotensji ortostatycznej, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia lub po modyfikacji dawkowania.⁸

Leki psychostymulujące

Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z rysperydonem wymaga ostrożności ze względu na ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych, szczególnie po zmianie dawkowania jednego lub obu leków. Dotyczy to zarówno pacjentów dorosłych, jak i pediatrycznych.⁹

Co istotne, badania u dzieci i młodzieży wykazały, że jednoczesne stosowanie rysperydonu z lekami psychostymulującymi nie wpływa na farmakokinetykę ani skuteczność rysperydonu.¹⁰

Paliperydon

Jednoczesne doustne stosowanie rysperydonu z paliperydonem nie jest zalecane. Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu, dlatego ich równoczesne podawanie może prowadzić do addytywnego narażenia na czynną frakcję przeciwpsychotyczną, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne

Rysperydon podlega złożonym procesom metabolicznym, głównie z udziałem enzymów cytochromu P450, a zwłaszcza izoenzymu CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP3A4. Zarówno rysperydon, jak i jego czynny metabolit 9-hydroksyrysperydon są substratami glikoproteiny P (P-gp). Interakcje farmakokinetyczne mogą prowadzić do istotnych zmian w stężeniu substancji czynnej i jej aktywnego metabolitu.¹²

Warto zauważyć, że pokarm nie wpływa na wchłanianie rysperydonu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹³

Inhibitory CYP2D6

Silne inhibitory izoenzymu CYP2D6 mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę rysperydonu, powodując wzrost stężenia macierzystej substancji w osoczu, przy relatywnie mniejszym wpływie na stężenie całej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (rysperydon + 9-hydroksyrysperydon).¹⁴

Stosowanie dużych dawek silnych inhibitorów CYP2D6 może jednak prowadzić do istotnego klinicznie zwiększenia stężenia całej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Do silnych inhibitorów CYP2D6 należy m.in. paroksetyna i chinidyna.¹⁵

Konieczna jest ponowna ocena dawkowania rysperydonu podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP2D6, zwłaszcza gdy są one stosowane w większych dawkach.¹⁶

Inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp

Jednoczesne podawanie rysperydonu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp może znacząco zwiększyć stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Przykładem takiego inhibitora jest itrakonazol.¹⁷

Podobnie jak w przypadku inhibitorów CYP2D6, należy ponownie ocenić dawkowanie rysperydonu podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 i/lub P-gp.¹⁸

Induktory CYP3A4 i/lub P-gp

Silne induktory CYP3A4 i/lub P-gp mogą znacząco zmniejszać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Przykładem takiego induktora jest karbamazepina.¹⁹

Przy rozpoczynaniu lub kończeniu jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 i/lub P-gp konieczna jest ponowna ocena dawkowania rysperydonu. Warto pamiętać, że induktory CYP3A4 wykazują działanie zależne od czasu – maksymalny efekt może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach od rozpoczęcia podawania. Podobnie po zaprzestaniu ich stosowania indukcja CYP3A4 może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie.²⁰

Leki silnie wiążące się z białkami

Przy jednoczesnym podawaniu rysperydonu z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza nie obserwuje się klinicznie istotnego wypierania leków z połączeń z białkami.²¹

Interakcje rysperydonu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie rysperydonu wiąże się z istotnym ryzykiem nasilenia działań niepożądanych leku, przede wszystkim w zakresie ośrodkowego układu nerwowego.²²

Alkohol może powodować nasilenie następujących działań rysperydonu:

• Działanie sedatywne – znaczne nasilenie senności i uspokojenia
• Osłabienie funkcji poznawczych – pogorszenie koncentracji i zdolności wykonywania złożonych zadań
• Zaburzenia koordynacji psychoruchowej – zwiększone ryzyko upadków i wypadków
• Działanie hipotensyjne – nasilenie spadków ciśnienia, szczególnie przy zmianie pozycji ciała

W związku z powyższym, pacjenci przyjmujący rysperydon powinni być poinformowani o konieczności całkowitego unikania spożywania alkoholu lub zachowania maksymalnej ostrożności i ograniczenia jego spożycia do absolutnego minimum. Należy również uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia nasilonych działań niepożądanych po jednoczesnym spożyciu alkoholu i przyjęciu rysperydonu.

Szczegółowa tabela interakcji leku Orizon

Szczegółowe przykłady interakcji z różnymi grupami leków

Antybiotyki

Interakcje z antybiotykami zależą od ich wpływu na enzymy metabolizujące rysperydon:²³

• Erytromycyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp) – nie zmienia farmakokinetyki rysperydonu ani czynnej frakcji przeciwpsychotycznej
• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4 i P-gp) – zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej w osoczu²⁴

Inhibitory cholinoesterazy

Donepezil i galantamina, stosowane w leczeniu choroby Alzheimera, będące substratami zarówno CYP2D6 jak i CYP3A4, nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.²⁵

Leki przeciwpadaczkowe

Leki przeciwpadaczkowe mogą w różny sposób wpływać na farmakokinetykę rysperydonu:²⁶

• Karbamazepina (silny induktor CYP3A4 i P-gp) – zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu
• Fenytoina i fenobarbital (induktory CYP3A4 i P-gp) – podobne działanie jak karbamazepina
• Topiramat – zmniejsza w umiarkowanym stopniu biodostępność rysperydonu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej, dlatego interakcja może nie mieć znaczenia klinicznego²⁷
• Walproinian – rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę walproinianu²⁸

Leki przeciwgrzybicze

Azolowe leki przeciwgrzybicze są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę rysperydonu:²⁹

• Itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) – w dawkach 200 mg/dobę zwiększa stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o około 70%, przy dawkach rysperydonu od 2 do 8 mg/dobę
• Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) – w dawkach 200 mg/dobę zwiększa stężenie rysperydonu a zmniejsza stężenie 9-hydroksyrysperydonu³⁰

Leki przeciwpsychotyczne

Interakcje z innymi lekami przeciwpsychotycznymi:³¹

• Fenotiazyny – mogą zwiększać stężenie rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej
• Arypiprazol (substrat CYP2D6 i CYP3A4) – rysperydon nie wpływa na sumaryczną farmakokinetykę arypiprazolu i jego czynnego metabolitu dehydroarypiprazolu³²

Leki przeciwwirusowe

Interakcje z inhibitorami proteazy HIV:³³

• Rytonawir i wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy – nie ma danych z oficjalnych badań, ale ponieważ rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem CYP2D6, może zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej

Leki beta-adrenolityczne

Niektóre leki beta-adrenolityczne mogą prowadzić do zwiększenia stężenia rysperydonu w osoczu, lecz nie wpływają na stężenie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.³⁴

Inhibitory kanałów wapniowych

Werapamil, jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, zwiększa stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.³⁵

Leki żołądkowo-jelitowe

Antagoniści receptora H2 (cymetydyna i ranitydyna), będące słabymi inhibitorami CYP2D6 i CYP3A4, zwiększają biodostępność rysperydonu, lecz tylko w niewielkim stopniu wpływają na jego czynną frakcję przeciwpsychotyczną.³⁶

Leki przeciwdepresyjne

Interakcje z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi różnią się w zależności od konkretnej substancji:³⁷

• Fluoksetyna (silny inhibitor CYP2D6) – zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu, lecz w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej
• Paroksetyna (silny inhibitor CYP2D6) – zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu, ale w dawkach do 20 mg/dobę w mniejszym stopniu wpływa na jego czynną frakcję przeciwpsychotyczną. Większe dawki paroksetyny mogą jednak zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu³⁸
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – mogą zwiększać stężenia rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej³⁹
• Amitryptylina – nie wpływa na farmakokinetykę rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej
• Sertralina (słaby inhibitor CYP2D6) i fluwoksamina (słaby inhibitor CYP3A4) – w dawkach do 100 mg/dobę nie wywołują istotnych klinicznie zmian stężeń rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. W dawkach większych niż 100 mg/dobę mogą jednak zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej⁴⁰

Glikozydy naparstnicy

Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę digoksyny.⁴¹

Lit

Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę litu.⁴²

Furosemid

Należy zwrócić szczególną uwagę na jednoczesne stosowanie rysperydonu z furosemidem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, gdyż obserwowano zwiększoną śmiertelność w tej grupie pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu obu leków.⁴³

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie ma pewności czy wyniki tych badań mają zastosowanie w populacji dzieci i młodzieży.⁴⁴

Dostępne dane wskazują, że jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z rysperydonem u dzieci i młodzieży nie wpływa na farmakokinetykę ani skuteczność rysperydonu.⁴⁵