Właściwości farmakodynamiczne leku Orizon

Rysperydon, substancja czynna produktu leczniczego Orizon, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwpsychotyczne” i posiada kod ATC: N05AX08. Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu odgrywają kluczową rolę w jego skuteczności terapeutycznej w leczeniu schorzeń psychicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości oraz dane kliniczne potwierdzające skuteczność leku.¹

Mechanizm działania

Rysperydon charakteryzuje się unikatowym profilem farmakologicznym jako wybiórczy antagonista monoaminergiczny. Wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Dodatkowo wiąże się z receptorami alfa-1-adrenergicznymi, a z mniejszym powinowactwem oddziałuje na receptory histaminergiczne H1 oraz receptory α-2-adrenergiczne. Istotne jest, że rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Mimo że rysperydon jest silnym antagonistą receptorów D2, co wiąże się z jego korzystnym wpływem na objawy wytwórcze schizofrenii, charakteryzuje się on mniejszym wpływem na ograniczanie aktywności motorycznej i wywoływanie katalepsji w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninergicznych i dopaminergicznych zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych, a jednocześnie rozszerza spektrum terapeutyczne na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowej terapii schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, obejmujących ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Wyniki tych badań można podsumować następująco:⁴

• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stopniowo zwiększanych dawek do 10 mg/dobę (podawanych dwa razy na dobę), wykazano większą skuteczność rysperydonu w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).⁵
• W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem czterech stałych dawek rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę), wykazano lepsze wyniki we wszystkich czterech grupach w porównaniu z placebo w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS).⁶
• W 8-tygodniowym badaniu porównującym pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę), lepsze wyniki w skali PANSS uzyskano w grupach otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg na dobę.⁷
• W 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, porównującym dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz na dobę), obie grupy uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w całkowitym wyniku, jak i w mierze odpowiedzi (definiowanej jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS).^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

W dłuższym badaniu, dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii i klinicznie stabilnych przez co najmniej 4 tygodnie podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, randomizowano do grup otrzymujących rysperydon w dawce 2-8 mg na dobę lub haloperydol. Następnie prowadzono 1-2-letnią obserwację pod kątem nawrotów choroby. Stwierdzono, że pacjenci przyjmujący rysperydon mieli znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.⁹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność monoterapii rysperydonu w leczeniu ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I potwierdzono w trzech podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, zgodnie z kryteriami DSM-IV. Badania te wykazały, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego, tj. zmiany wyniku w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3. w stosunku do wartości początkowej.¹⁰

Wtórne wyniki skuteczności były zgodne z wynikami pierwotnymi. Po 3 tygodniach leczenia odsetek pacjentów, u których zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco większy w grupie rysperydonu niż w grupie placebo. W jednym z badań utworzono również grupę otrzymującą haloperydol oraz zastosowano 9-tygodniową, podwójnie ślepą fazę podtrzymującą. Skuteczność rysperydonu utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej, a zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS była w tygodniu 12. porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹¹

Skuteczność rysperydonu podawanego ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii

Ocenę skuteczności rysperydonu w skojarzeniu ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii przeprowadzono w dwóch 3-tygodniowych, podwójnie ślepych badaniach, obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I. Wyniki tych badań przedstawiały się następująco:¹²

• W pierwszym 3-tygodniowym badaniu stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 2 mg na dobę), podawany łącznie z litem lub walproinianem, zapewniał lepsze wyniki niż podawanie samego litu lub walproinianu. Oceny dokonano na podstawie zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS w tygodniu 3. względem wartości początkowej.¹³
• W drugim 3-tygodniowym badaniu rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 2 mg na dobę) w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną nie okazał się skuteczniejszy niż sama monoterapia tymi lekami w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Niepowodzenie to może być wyjaśnione indukcją klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu pod wpływem karbamazepiny, co prowadzi do osiągania niższych niż terapeutyczne stężeń rysperydonu i jego aktywnego metabolitu. W analizie post-hoc, po wykluczeniu grupy otrzymującej karbamazepinę, rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem wykazywał większe obniżenie wyniku w skali YMRS w porównaniu z działaniem samego litu lub walproinianu.¹⁴

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu behawioralnych i psychicznych objawów demencji (BPSD, Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia), obejmujących zaburzenia zachowania, takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, została potwierdzona w trzech podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Badania te można scharakteryzować w następujący sposób:¹⁵

• W jednym badaniu zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę.¹⁶
• W dwóch badaniach z dostosowywaną dawką podawano rysperydon w dawkach od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę.¹⁷

Wykazano statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej znaczącą skuteczność w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z demencją. Oceny dokonano przy użyciu skali Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) oraz Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI). Działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od:¹⁸

• wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE), a w konsekwencji od zaawansowania demencji
• uspokajających właściwości rysperydonu
• obecności lub braku psychozy
• typu demencji (związanej z chorobą Alzheimera, naczyniowej lub mieszanej)¹⁹

Dzieci i młodzież

Zaburzenia zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowym leczeniu zachowań destrukcyjnych została potwierdzona w dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat. Pacjenci ci mieli diagnozę zaburzeń zachowania (DBD, disruptive behaviour disorders) według kryteriów DSM-IV oraz graniczną funkcję intelektualną lub łagodne do umiarkowanego zaburzenie zdolności uczenia się i/lub upośledzenie psychiczne.²⁰

W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do osiągania pierwotnego punktu końcowego, czyli zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) względem wartości początkowej w tygodniu 6.²¹