Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast, substancja czynna produktu leczniczego Orilukast, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania ogólnego, a dokładniej do antagonistów receptora leukotrienowego. Według klasyfikacji ATC przypisany jest do kodu R03DC03.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Pełnią one rolę ważnych mediatorów w patogenezie astmy, wiążąc się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych człowieka. Ich działanie obejmuje wywoływanie skurczu oskrzeli, stymulację wydzielania śluzu, zmiany przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.²

Montelukast to związek, który po podaniu doustnym wykazuje wysokie powinowactwo i selektywność wiązania z receptorem CysLT1. Badania kliniczne potwierdziły, że montelukast nawet w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się już w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku. Co istotne, montelukast nasila działanie rozszerzające oskrzela wywoływane przez beta-agonistów.³

Działanie farmakodynamiczne

Leczenie montelukastem skutecznie hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen. W porównaniu z placebo, montelukast istotnie zmniejsza liczbę eozynofilów w krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. Dodatkowe badania wykazały, że lek powoduje znamienne zmniejszenie liczby eozynofilów nie tylko we krwi obwodowej, ale także w drogach oddechowych (pomiar w plwocinie), co koreluje z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u dorosłych pacjentów

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów stosujących montelukast w dawce 10 mg raz na dobę wykazały, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych i klinicznych, takich jak:⁵

• Poprawa porannej wartości natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% w porównaniu do 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 L/min w porównaniu do 3,3 L/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty o 26,1% w porównaniu do 4,6% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Istotna statystycznie poprawa w zakresie objawów astmy występujących w dzień i w nocy zgłaszanych przez pacjentów

Badania wykazały również, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami wziewnymi. W terapii skojarzonej z beklometazonem w postaci wziewnej montelukast spowodował następujące zmiany parametrów w porównaniu do stosowania samego beklometazonu:⁶

• Poprawa FEV1 o 5,43% względem wartości początkowej przy terapii skojarzonej, w porównaniu do 1,04% przy monoterapii beklometazonem
• Zmiana zużycia beta-agonisty wynosiła odpowiednio: -8,70% przy terapii skojarzonej i +2,64% przy monoterapii beklometazonem

W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę, dozownik z komorą inhalacyjną), montelukast zapewnia szybszą początkową reakcję na leczenie. Niemniej jednak, w 12-tygodniowym badaniu beklometazon wykazał większą średnią skuteczność leczenia:⁷

• Odsetek zmiany FEV1 względem wartości początkowej wynosił 7,49% dla montelukastu i 13,3% dla beklometazonu
• Zmiana zużycia beta-agonisty wynosiła -28,28% dla montelukastu i -43,89% dla beklometazonu

Warto podkreślić, że znaczący odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągnął podobną reakcję kliniczną jak w grupie stosującej beklometazon. U 50% pacjentów leczonych beklometazonem odnotowano poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, natomiast podobną odpowiedź uzyskano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem.⁸

Badania u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował:⁹

• Znamienną poprawę FEV1 o 8,71% względem wartości początkowej (w porównaniu do 4,16% w grupie placebo)
• Poprawę porannego PEFR o 27,9 L/min względem wartości początkowej (w porównaniu do 17,8 L/min w grupie placebo)
• Zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego beta-agonisty o 11,7% względem wartości początkowej (podczas gdy w grupie placebo obserwowano zwiększenie o 8,2%)

W 12-miesięcznym badaniu u dzieci w wieku 6-14 lat z przewlekłą astmą łagodną porównano skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto procentowe zwiększenie liczby dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (rescue-free days, RFD).¹⁰

Wyniki tego porównania wykazały:¹¹

• Zwiększenie odsetka dni bez konieczności doraźnego stosowania leków (RFD) z 61,6% do 84,0% w grupie montelukastu oraz z 60,9% do 86,7% w grupie flutykazonu
• Różnica między grupami wynosiła -2,8% (95% CI: -4,7; -0,9) i była istotna statystycznie, ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza

W tym samym badaniu oceniono również drugorzędowe kryteria oceny:¹²

* Różnica istotna statystycznie

Przedstawione wartości wskazują na różnice między grupami w odniesieniu do poszczególnych parametrów:¹³

W zakresie zużycia beta-mimetyków i występowania napadów astmy obserwowano:¹⁴

W odniesieniu do stosowania kortykosteroidów ogólnie:¹⁵

Astma indukowana wysiłkiem

W 12-tygodniowym badaniu u pacjentów dorosłych wykazano, że montelukast istotnie zmniejsza powysiłkowy skurcz oskrzeli. Efekty terapeutyczne wyrażały się poprzez:¹⁶

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 po wysiłku wynosiło 22,33% w grupie montelukastu w porównaniu z 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości w granicach 5% początkowego FEV1 wynosił 44,22 min w grupie montelukastu i 60,64 min w grupie placebo
• Efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres badania

Podobne wyniki uzyskano w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat:¹⁷

• Maksymalne zmniejszenie FEV1 po wysiłku wynosiło 18,27% w grupie montelukastu w porównaniu z 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% początkowej wartości FEV1 wyniósł 17,76 min w grupie montelukastu i 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach dotyczących astmy wysiłkowej (u dorosłych i dzieci) działanie leku utrzymywało się przez cały okres między kolejnymi dawkami, co potwierdza skuteczność dawkowania raz na dobę.¹⁸

Astma z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, którzy jednocześnie przyjmowali wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:¹⁹

• Poprawa FEV1 o 8,55% względem wartości początkowej (w grupie placebo obserwowano spadek o 1,74%)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty o 27,78% względem wartości początkowej (w grupie placebo odnotowano wzrost o 2,09%)