Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania montelukastu obejmują szereg badań na zwierzętach laboratoryjnych, które dostarczyły kompleksowych informacji na temat profilu toksykologicznego, potencjalnego wpływu na rozrodczość, fototoksyczności oraz właściwości mutagennych i rakotwórczych tej substancji leczniczej.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności ostrej i przewlekłej montelukastu u zwierząt zaobserwowano jedynie nieznaczne, przemijające zmiany w parametrach biochemicznych surowicy, takie jak zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), podwyższone stężenia glukozy, fosforu i trójglicerydów. Zmiany te miały charakter przejściowy i nie wykazywały klinicznego znaczenia.²

Charakterystycznymi objawami toksycznego działania montelukastu na organizm zwierząt były:

• Zwiększone wydzielanie śliny – manifestacja pobudzenia układu autonomicznego
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego – przejawiające się dyskomfortem trawiennym
• Luźne stolce – sugerujące wpływ na motorykę przewodu pokarmowego
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – potencjalnie związane z wpływem na gospodarkę wodno-elektrolitową

Warto podkreślić, że powyższe objawy toksyczności występowały wyłącznie przy zastosowaniu dawek powodujących ekspozycję ogólnoustrojową ponad 17-krotnie większą niż obserwowana po podaniu dawki klinicznej u ludzi. ^{17 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.”>3}

W badaniach na małpach zaobserwowano działania niepożądane dopiero przy stosowaniu bardzo wysokich dawek, rozpoczynających się od 150 mg/kg masy ciała na dobę, które powodowały ekspozycję ogólnoustrojową przekraczającą ponad 232-krotnie ekspozycję obserwowaną po zastosowaniu dawki klinicznej. ^{232 razy większą niż dawka kliniczna).”>4}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały bardzo wysoki margines bezpieczeństwa montelukastu. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² u szczurów) nie stwierdzono żadnych przypadków padnięć zwierząt. Ta dawka jest ekwiwalentem dawki 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej dla osób dorosłych przy założeniu, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach przedklinicznych oceniających wpływ montelukastu na rozrodczość i płodność nie wykazano istotnego negatywnego oddziaływania na te parametry. Montelukast nie wpływał na płodność ani zdolność do reprodukcji u zwierząt podczas stosowania dawek powodujących ekspozycję ogólnoustrojową 24 razy większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej.⁶

Jednak w badaniach, w których samicom szczura podawano montelukast w bardzo wysokiej dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (powodującej ekspozycję ogólnoustrojową ponad 69-krotnie większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała noworodków, co sugeruje możliwy wpływ na rozwój płodowy przy ekstremalnie wysokich dawkach. ^{69 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała noworodków.”>7}

Interesujące wyniki uzyskano w badaniach na królikach, gdzie stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu do równoległej grupy kontrolnej, ale tylko przy ekspozycji ogólnoustrojowej przekraczającej 24-krotnie ekspozycję po zastosowaniu dawki klinicznej. Takiego efektu nie zaobserwowano natomiast u szczurów. ^{24 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów.”>8}

Badania wykazały również, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz jest wydalany z mlekiem zwierząt, co ma potencjalne znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Badania fototoksyczności, mutagenności i kancerogenności

Kompleksowe badania przedkliniczne nie wykazały potencjału fototoksycznego montelukastu. Substancja w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (powodujących ekspozycję ogólnoustrojową ponad 200-krotnie większą niż dawka kliniczna) nie wykazywała działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. ^{200 razy większą ekspozycje ogólnoustrojową niż dawka kliniczna) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Wyniki badań genotoksyczności i kancerogenności są bardzo korzystne dla profilu bezpieczeństwa montelukastu:

• Brak działania mutagennego – potwierdzony zarówno w testach in vitro, jak i in vivo
• Brak działania rakotwórczego – wykazany w długoterminowych badaniach na gryzoniach

Te wyniki wskazują na brak potencjału montelukastu do wywoływania uszkodzeń genetycznych oraz indukowania nowotworów.¹¹

Całokształt przedklinicznych badań bezpieczeństwa wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa montelukastu, z działaniami niepożądanymi występującymi wyłącznie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej, co świadczy o dużym marginesie bezpieczeństwa tego leku w terapii u ludzi.