Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom, będąc antagonistą receptora serotoninowego 5-HT3 (kod ATC: A04AA01). Preparat Ondansetron Accord dostępny jest w postaci roztworu do wstrzykiwań/do infuzji w ampułko-strzykawce w dwóch wariantach dawkowania: 4 mg (ampułko-strzykawka 2 ml) oraz 8 mg (ampułko-strzykawka 4 ml)¹.

Mechanizm działania

Ondansetron charakteryzuje się jako silny, wysoce selektywny antagonista receptorów 5-HT3. Dokładny mechanizm, dzięki któremu wykazuje działanie przeciw nudnościom i wymiotom, nie został jeszcze w pełni wyjaśniony².

Działanie przeciwwymiotne ondansetronu związane jest z dwoma głównymi mechanizmami:

• Leki chemioterapeutyczne oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, co zapoczątkowuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT3. Ondansetron blokuje powstawanie tego odruchu³.
• Pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może również powodować uwolnienie serotoniny w area postrema – obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu, co może wywoływać wymioty pochodzenia ośrodkowego⁴.

Skuteczność ondansetronu w terapii nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią cytotoksyczną i radioterapią wynika najprawdopodobniej z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 zlokalizowane zarówno w obwodowym, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym⁵.

W przypadku nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym dokładny mechanizm działania ondansetronu nie został jeszcze w pełni ustalony, jednak najprawdopodobniej jest on zbliżony do mechanizmu obserwowanego w przypadku nudności i wymiotów wywołanych leczeniem cytotoksycznym⁶.

Należy zaznaczyć, że rola ondansetronu w leczeniu wymiotów wywoływanych przez opioidy nie została jeszcze jednoznacznie określona⁷.

Wpływ na poziom hormonów

Badania nie wykazały wpływu ondansetronu na stężenie prolaktyny w osoczu⁸.

Wpływ na odcinek QT

Wpływ ondansetronu na odstęp QTc został szczegółowo oceniony w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą oraz w badaniu typu cross-over z pozytywną kontrolą (moksyfloksacyna), z udziałem 58 zdrowych kobiet i mężczyzn. Ondansetron podawano dożylnie w dawkach 8 mg i 32 mg we wlewie trwającym 15 minut⁹.

Wyniki badania wykazały, że:

• Przy dawce 32 mg (najwyższa testowana dawka) maksymalna średnia różnica w QTcF w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 ms (górna granica 90% przedziału ufności: 21,5 ms)¹⁰.
• Przy dawce 8 mg (najniższa testowana dawka) maksymalna średnia różnica w QTcF w porównaniu z placebo po uwzględnieniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 ms (górna granica 90% przedziału ufności: 7,8 ms)¹¹.

W trakcie badania nie odnotowano pomiarów QTcF przekraczających wartość 480 ms, a wydłużenie odcinka QTcF nie było większe niż 60 ms. Dodatkowo nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w elektrokardiograficznych pomiarach odstępów PR i QRS¹².

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię u dzieci i młodzieży

Skuteczność ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię przeciwnowotworową oceniano w kilku randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży¹³.

W badaniu S3AB3006 z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat porównywano dwa schematy dawkowania:

• Ondansetron w dawce 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron w dawce 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Ondansetron w dawce 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach

Po chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o ich największym nasileniu uzyskano u 49% pacjentów w grupie pierwszej i u 41% pacjentów w grupie drugiej. Nie odnotowano różnic w częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami¹⁴.

W badaniu S3AB4003 z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat porównywano skuteczność dwóch schematów dawkowania:

• Ondansetron w dawce 5 mg/m² pc. dożylnie z 2-4 mg deksametazonu doustnie
• Ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg + 2-4 mg deksametazonu doustnie

Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu ich największego nasilenia odnotowano u 73% pacjentów w pierwszej grupie i 71% pacjentów w drugiej grupie. Po chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie, dwa razy na dobę, przez 2 dni. Nie wykazano różnic w ogólnej częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema badanymi grupami¹⁵.

W badaniu S3A40320 oceniano skuteczność ondansetronu u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy. Było to badanie otwarte, nieporównawcze, bez grupy kontrolnej. Wszystkie dzieci przed rozpoczęciem chemioterapii otrzymały trzy dawki 0,15 mg/kg mc. ondansetronu podawanego dożylnie przez 30 minut, a następnie po 4 i 8 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki. Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów¹⁶.

W kolejnym badaniu otwartym, nieporównawczym (S3A239) bez grupy kontrolnej, oceniano skuteczność ondansetronu u 28 dzieci. Zastosowano pojedynczą dożylną dawkę ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu – 4 mg u dzieci w wieku <12 lat i 8 mg u dzieci w wieku ≥12 lat. Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów<sup data-drug="Ondansetron Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym, nieporównawczym badaniu (S3A239) bez grupy kontrolnej badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 17.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym u dzieci i młodzieży

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym u dzieci oceniano w kilku badaniach klinicznych¹⁸.

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną placebo wzięło udział 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥44 tygodnie, masa ciała ≥3 kg). Pacjenci, u których status ASA wynosił ≤III, byli poddawani zabiegom operacyjnym ze znieczuleniem. W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podano im pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. lub placebo. Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego okresu obserwacji (populacja „według zamierzonego leczenia”) był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej ondansetron (11%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (28%), p<0,0001<sup data-drug="Ondansetron Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci włączeni do badania mieli być poddani właściwemu zabiegowi operacyjnemu ze znieczuleniem; ich status ASA wynosił ≤ III. W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podano im pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego badania (populacja „według zamierzonego leczenia") był większy wśród pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p19.

Skuteczność ondansetronu oceniano również w czterech badaniach z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z udziałem 1469 dzieci w wieku od 2 do 12 lat poddanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca pojedynczą dożylną dawkę ondansetronu (0,1 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała ≤40 kg i 4 mg dla pacjentów o masie ciała >40 kg) – 735 pacjentów
• Grupa otrzymująca placebo – 734 pacjentów

Leki podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po podaniu znieczulenia. We wszystkich badaniach wykazano, że ondansetron był istotnie bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom²⁰.

CR = brak przypadków wymiotów, użycie leków ratujących życie lub wykluczenie z badania²¹.