Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które różnią się w zależności od drogi podania, wieku pacjenta oraz stanu fizjologicznego organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem kluczowych parametrów i różnic międzypopulacyjnych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlegając jednoczesnemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość około 30 ng/ml po średnio 1,5 godzinie od przyjęcia dawki 8 mg. Warto zauważyć, że przy dawkach przekraczających 8 mg ekspozycja ogólnoustrojowa zwiększa się nieproporcjonalnie do dawki, co może wynikać z częściowego nasycenia mechanizmów metabolizmu pierwszego przejścia.²

Biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym u zdrowych mężczyzn wynosi średnio 55-60% po przyjęciu pojedynczej tabletki 8 mg. Obecność pokarmu nieznacznie zwiększa biodostępność leku, natomiast leki zobojętniające nie wywierają na nią wpływu.³

W przypadku podania dożylnego, po infuzji 4 mg ondansetronu trwającej 5 minut, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość około 65 ng/ml. Natomiast po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 25 ng/ml i jest osiągane w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia.⁴

Dystrybucja

Dystrybucja ondansetronu wykazuje podobny charakter niezależnie od drogi podania (doustnej, domięśniowej czy dożylnej). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l. Ondansetron charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza na poziomie 70-76%, co oznacza, że znaczna część leku występuje w formie wolnej, farmakologicznie aktywnej.⁵

Metabolizm i eliminacja

Ondansetron jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie poprzez liczne szlaki enzymatyczne. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, co świadczy o dominującej roli metabolizmu wątrobowego w eliminacji leku. Interesujący jest fakt, że polimorfizm enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochiny) nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne ondansetronu.⁶

Okres półtrwania ondansetronu wynosi około 3 godziny, a parametry farmakokinetyczne pozostają stabilne także przy podawaniu dawek wielokrotnych.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (od 1 miesiąca do 17 lat)

Farmakokinetyka ondansetronu u dzieci wykazuje wyraźne zróżnicowanie w zależności od wieku, przy czym najważniejsze różnice dotyczą najmłodszych pacjentów:⁸

• U niemowląt w wieku 1-4 miesięcy klirens znormalizowany względem masy ciała jest obniżony o około 30% w porównaniu z dziećmi w wieku 5-24 miesięcy, natomiast pozostaje porównywalny z wartościami obserwowanymi u dzieci w wieku 3-12 lat.⁹
• Okres półtrwania u niemowląt 1-4 miesięcznych wynosi średnio 6,7 godziny, podczas gdy u dzieci starszych (5-24 miesiące oraz 3-12 lat) jest znacząco krótszy i wynosi około 2,9 godziny.¹⁰
• Różnice farmakokinetyczne u najmłodszych dzieci można częściowo wytłumaczyć większą procentową zawartością wody w organizmie noworodków i niemowląt, co prowadzi do zwiększonej objętości dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.¹¹

U dzieci w wieku 3-12 lat poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu są mniejsze niż u dorosłych. Jednak oba parametry zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem masy ciała, osiągając u 12-latków wartości zbliżone do obserwowanych u młodych dorosłych.¹²

Wyniki kompleksowej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 428 pacjentów (chorzy na nowotwory, pacjenci operowani i zdrowi ochotnicy) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat po dożylnym podaniu ondansetronu wykazały, że:¹³

• Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży jest porównywalna z ekspozycją u dorosłych, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy.¹⁴
• Klirens ondansetronu koreluje przede wszystkim z masą ciała, a nie z wiekiem (wyjątek stanowią niemowlęta 1-4 miesięczne).¹⁵
• Niepewność dotycząca dodatkowego obniżenia klirensu związanego z wiekiem u najmłodszych pacjentów może wynikać z małej liczebności tej grupy w analizowanej próbie.¹⁶

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia otrzymujących pojedynczą dawkę ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom pooperacyjnym, zmniejszona wartość klirensu nie ma znaczenia klinicznego.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne I fazy prowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały pewne, zależne od wieku zmiany w farmakokinetyce ondansetronu:¹⁸

• Nieznaczne zmniejszenie klirensu leku
• Wydłużenie okresu półtrwania

Pomimo tych obserwacji, znaczna zmienność międzyosobnicza powoduje istotne nakładanie się parametrów farmakokinetycznych między osobami młodszymi (poniżej 65 lat) a seniorami (65 lat i więcej). W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom indukowanym chemioterapią nie stwierdzono różnic istotnych klinicznie między pacjentami młodszymi a starszymi.¹⁹

Nowsze dane dotyczące stężeń ondansetronu w osoczu oraz modele zależności ekspozycja-odpowiedź sugerują jednak, że wpływ leku na odstęp QTcF może być większy u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu z młodymi dorosłymi. Dlatego dla pacjentów powyżej 65. i 75. roku życia przewidziano odrębne zalecenia dotyczące dawkowania przy podaniu dożylnym.²⁰

Różnice w zależności od płci

Wykazano istotny wpływ płci na farmakokinetykę ondansetronu. U kobiet obserwuje się:²¹

• Większą szybkość i stopień wchłaniania po podaniu doustnym
• Mniejszy klirens ogólnoustrojowy
• Mniejszą objętość dystrybucji (po skorygowaniu względem masy ciała)

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) po dożylnym podaniu ondansetronu obserwuje się:²²

• Zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu
• Zmniejszenie objętości dystrybucji
• Niewielkie, nieistotne klinicznie wydłużenie okresu półtrwania do 5,4 godziny

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wymagających regularnych hemodializ, parametry farmakokinetyczne ondansetronu po podaniu dożylnym pozostają zasadniczo niezmienione (badania przeprowadzane między dializami).²³

Zaburzenia czynności wątroby

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę ondansetronu, niezależnie od drogi podania (doustnej, domięśniowej czy dożylnej):²⁴

• Znaczące zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu
• Wyraźne wydłużenie okresu półtrwania (15-32 godziny)
• Biodostępność po podaniu doustnym bliska 100% ze względu na zmniejszony metabolizm przedwątrobowy

Nie przeprowadzono badań oceniających właściwości farmakokinetyczne ondansetronu podawanego w postaci czopków u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁵