Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olpinat 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olpinat

Bezpieczeństwo przedkliniczne olanzapiny, substancji czynnej leku Olpinat, zostało dokładnie zbadane w szeregu badań toksykologicznych na różnych gatunkach zwierząt. Kompleksowe badania obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na parametry hematologiczne, zdolności reprodukcyjne, a także potencjał mutagenny i kancerogenny substancji.

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny zaobserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni. Obejmowały one zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna została określona na około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.^{1}

U psów podawanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała nie powodowało przypadków śmiertelnych. Obserwowano jednak kliniczne objawy, takie jak: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.^{2}

W przypadku małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a dawki większe prowadziły do zaburzeń świadomości.^{3}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono u myszy (do 3 miesięcy), szczurów i psów (do 1 roku). Głównymi objawami obserwowanymi u badanych zwierząt były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. U zwierząt rozwinęła się tolerancja na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek olanzapiny zaobserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.^{4}

U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.^{5}

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy zanotowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów obserwowano niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.^{6}

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.^{7}

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak pewne zaburzenia reprodukcyjne u szczurów. Sedacja powodowała zaburzenia zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka).^{8}

Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zaburzeniu po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.^{9}

Działanie mutagenne

W pełnym zakresie standardowych testów, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach u ssaków in vitro i in vivo, olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego.^{10}

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania kancerogennego.^{11}

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny wykazały, że substancja aktywna leku Olpinat wywołuje efekty typowe dla neuroleptyków w dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Zmiany hematologiczne obserwowane w badaniach były odwracalne i nie wykazano cytotoksyczności względem szpiku kostnego. Olanzapina nie wykazała potencjału teratogennego, mutagennego ani kancerogennego. Wpływ na rozrodczość oraz zmiany hormonalne związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi.^{12}