Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna produktu leczniczego Olpinat, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, sklasyfikowanych kodem ATC: N05AH03. Jest to lek o złożonym mechanizmie działania, wykazujący właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co czyni go skutecznym w leczeniu schorzeń takich jak schizofrenia czy choroba afektywna dwubiegunowa.¹

Profil receptorowy olanzapiny

Olanzapina charakteryzuje się szerokim spektrum powinowactwa do różnych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym. W badaniach przedklinicznych wykazano, że substancja ta wiąże się (Ki; < 100 nM) z licznymi typami receptorów, w tym:²

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne muskarynowe: m1-m5
• Receptory adrenergiczne: α1
• Receptory histaminowe: H1

Badania behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co pozostaje w zgodzie z profilem wiązania do receptorów obserwowanym w badaniach in vitro.³

Selektywność działania olanzapiny

Olanzapina wykazuje ważną z klinicznego punktu widzenia selektywność działania. W badaniach in vitro stwierdzono większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2. Podobnie, w modelu in vivo obserwowano większą aktywność w stosunku do receptorów 5HT2 niż D2.⁴ Ta charakterystyka farmakologiczna może tłumaczyć korzystny profil kliniczny olanzapiny, szczególnie w kontekście mniejszego ryzyka występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.

Badania elektrofizjologiczne udowodniły, że olanzapina selektywnie zmniejsza aktywność pobudzającą neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), wywierając jednocześnie nieznaczny wpływ na drogi prążkowiowe (A9), które odpowiadają za kontrolę funkcji motorycznych.⁵ Obserwacja ta może wyjaśniać przeciwpsychotyczne działanie leku przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania zaburzeń motorycznych.

W testach przedklinicznych olanzapina osłabia warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, która jest wskaźnikiem potencjalnych działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną.⁶ Co interesujące, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, sugerując dodatkowy potencjał terapeutyczny w leczeniu stanów lękowych.⁷

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Schizofrenia

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem przeciwpsychotycznym, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią prezentujących zarówno objawy pozytywne, jak i negatywne, terapia olanzapiną wiązała się z istotną statystycznie większą poprawą w zakresie obu typów objawów.⁸

Olanzapina wykazuje również korzystne działanie w leczeniu objawów depresyjnych towarzyszących schizofrenii. W międzynarodowym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną (p = 0,001) poprawę nastroju na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów).⁹

Choroba afektywna dwubiegunowa

Olanzapina wykazuje skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego, po trzech tygodniach leczenia olanzapiną zaobserwowano większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu z placebo i walproinianem sodu.¹⁰ Ponadto, olanzapina wykazywała skuteczność porównywalną z haloperydolem, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹¹

Leczenie skojarzone w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Istotne klinicznie jest również działanie olanzapiny w terapii skojarzonej. W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą redukcją objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹²

Zapobieganie nawrotom choroby dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu maniakalnego, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, a następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Ponadto, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji.¹³

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu maniakalnego, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zakresie głównego punktu końcowego, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁴

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu maniakalnego lub mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w kontekście opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁵

Olanzapina w populacji pediatrycznej

Dane dotyczące stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży są ograniczone. Należy podkreślić, że olanzapina nie była przedmiotem rozległych badań w populacji pediatrycznej.¹⁶ Dostępne dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) pochodzą z krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) przeprowadzonych u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁷

W badaniach klinicznych olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę u młodzieży.¹⁸ W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większy wzrost masy ciała niż u dorosłych. Ponadto, wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych.¹⁹

Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w populacji pediatrycznej. Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co stanowi istotne ograniczenie w formułowaniu pełnych rekomendacji dotyczących stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży.²⁰