Właściwości farmakokinetyczne leku Olfen 75 SR (diklofenak sodowy)

Olfen 75 SR to produkt leczniczy zawierający 75 mg diklofenaku sodowego w postaci tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego preparatu, obejmującą proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym tabletek Olfen 75 SR o przedłużonym uwalnianiu, diklofenak osiąga średnie stężenia maksymalne wynoszące 0,5 mikrograma/ml lub 0,4 mikrograma/ml (1,6 mikromola/l lub 1,25 mikromola/l). Stężenia te są osiągane przeciętnie po około 4 godzinach od przyjęcia leku, co jest charakterystyczne dla formulacji o przedłużonym uwalnianiu.²

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że pokarm nie ma znaczącego wpływu na wchłanianie i dostępność biologiczną diklofenaku, co pozwala na elastyczne stosowanie leku względem posiłków. Po 16 godzinach od podania preparatu można zaobserwować średnie stężenia w osoczu wynoszące 13 ng/ml (40 nmol/l).³

Farmakokinetyka diklofenaku wykazuje liniową zależność między wielkością podanej dawki a ilością wchłoniętego leku. Warto zwrócić uwagę na znaczący efekt pierwszego przejścia – około połowa podanej dawki diklofenaku jest szybko metabolizowana w wątrobie, co skutkuje tym, że pole pod krzywą stężenia (AUC) po podaniu doustnym lub doodbytniczym stanowi jedynie około połowy wartości obserwowanej po parenteralnym podaniu równoważnej dawki.⁴

Przy wielokrotnym podawaniu leku charakterystyka farmakokinetyczna pozostaje niezmieniona, co oznacza brak zjawiska kumulacji, pod warunkiem zachowania zalecanych przerw w dawkowaniu. W przypadku stosowania diklofenaku w schemacie 75 mg dwa razy na dobę, minimalne stężenia leku (tzw. stężenia przed następną dawką) wynoszą około 22 ng/ml lub 25 ng/ml (70 nmol/l lub 80 nmol/l).⁵

Dystrybucja w organizmie

Diklofenak charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi – aż 99,7%, przy czym głównym białkiem wiążącym są albuminy (99,4%). Względna objętość dystrybucji leku (wskaźnik objętości dystrybucji) wynosi 0,12-0,17 l/kg.⁶

Szczególnie istotną cechą dystrybucji diklofenaku jest jego zdolność do przenikania do płynu maziowego, co ma znaczenie w leczeniu schorzeń reumatycznych. Maksymalne stężenie leku w płynie maziowym występuje z 2-4 godzinnym opóźnieniem w stosunku do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego jest dłuższy niż z osocza i wynosi od 3 do 6 godzin.⁷

Co istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej, po dwóch godzinach od osiągnięcia wartości maksymalnych w osoczu, stężenia diklofenaku w płynie maziowym przewyższają stężenia osoczowe i pozostają wyższe przez 12 godzin, co może tłumaczyć długotrwały efekt przeciwzapalny leku w leczeniu chorób stawów.⁸

Metabolizm diklofenaku

Biotransformacja diklofenaku jest procesem złożonym i obejmuje kilka szlaków metabolicznych. Częściowo zachodzi glukuronidacja niezmienionej cząsteczki, jednak głównym szlakiem metabolicznym jest pojedyncza lub wielokrotna hydroksylacja i metoksylacja, prowadząca do powstania kilku pochodnych fenolowych:⁹

• 3′-hydroksy-diklofenak
• 4′-hydroksy-diklofenak
• 5-hydroksy-diklofenak
• 4′,5-dihydroksy-diklofenak
• 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak

Większość tych metabolitów ulega następnie sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Dwie spośród pochodnych fenolowych zachowują aktywność biologiczną, jednak jest ona znacznie mniejsza w porównaniu z substancją macierzystą.¹⁰

Eliminacja leku

Całkowity ogólnoustrojowy klirens osoczowy diklofenaku wynosi 263 ± 56 ml/minutę (średnia wartość ± SD). Okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi od 1 do 2 godzin, co determinuje konieczność kilkukrotnego podawania leku w ciągu doby w przypadku formulacji o natychmiastowym uwalnianiu.¹¹

Metabolity diklofenaku, w tym dwa aktywne, charakteryzują się również krótkim okresem półtrwania wynoszącym od 1 do 3 godzin. Wyjątkiem jest metabolit 3′-hydroksy-4′-metoksy-diklofenak, który ma znacznie dłuższy okres półtrwania, jednak jest praktycznie nieaktywny farmakologicznie.¹²

Eliminacja diklofenaku i jego metabolitów zachodzi poprzez dwie główne drogi:¹³

1. Drogę nerkową – około 60% podanej dawki jest wydalane w moczu w postaci:
   • Niezmienionego diklofenaku sprzężonego z glukuronidami (mniej niż 1% w postaci niezmienionej)
   • Metabolitów, z których większość również ulega sprzęganiu z glukuronidami
2. Drogę wątrobowo-jelitową – pozostała część dawki (około 40%) jest wydalana z kałem w postaci metabolitów wydzielanych z żółcią

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych

Przeprowadzone badania nad farmakokinetyką diklofenaku w różnych grupach pacjentów dostarczyły następujących obserwacji:¹⁴

• Wiek pacjenta – nie zaobserwowano istotnych różnic we wchłanianiu, metabolizmie czy wydalaniu leku zależnych od wieku pacjenta.

Zaburzenia czynności nerek – badania kinetyki pojedynczej dawki, z zastosowaniem typowego schematu dawkowania, nie wykazały występowania kumulacji niezmienionej substancji czynnej. Jednakże w przypadku znacznego upośledzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min), stężenia hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu krwi w stanie równowagi dynamicznej są około 4-krotnie wyższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Mimo to, metabolity są ostatecznie wydalane z żółcią, co minimalizuje ryzyko ich kumulacji.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby – u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby, kinetyka i metabolizm diklofenaku nie różnią się od obserwowanych u pacjentów bez chorób wątroby. To sugeruje, że w przypadku wyrównanych chorób wątroby modyfikacja dawkowania może nie być konieczna.¹⁶

Parametry farmakokinetyczne diklofenaku