Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina to substancja czynna należąca do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, diazepin, oksazepin i tiazepin, o kodzie ATC: N05A H03. Działanie farmakodynamiczne olanzapiny obejmuje efekt przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój, co wynika z jej szerokiego profilu farmakologicznego oddziałującego na liczne układy receptorowe.¹

Powinowactwo do receptorów

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazała znaczące powinowactwo (Ki; <100 nM) do różnych typów receptorów, co tłumaczy jej złożone działanie farmakologiczne. Dotyczy to receptorów:

• Serotoninowych – 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowych – D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych muskarynowych – M1-M5
• Adrenergicznych – α1
• Histaminowych – H1

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania leku do tych receptorów.²

Selektywność działania

Szczególną cechą olanzapiny jest większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne udowodniły, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które odpowiadają za funkcje motoryczne. Ta selektywność działania minimalizuje ryzyko występowania objawów pozapiramidowych, co potwierdza fakt, że olanzapina osłabia warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję (zjawisko wskazujące na możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną).³

Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje aktywność w teście „anksjolitycznym”, co wskazuje na jej potencjalne działanie przeciwlękowe.⁴

Badania obrazowe mózgu

Przeprowadzono szczegółowe badania z wykorzystaniem zaawansowanych technik neuroobrazowania:

1. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) – badanie u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej (10 mg) wykazało, że olanzapina powoduje większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2.
2. Tomografia emisyjna pojedynczych fotonów (SPECT) – badanie u pacjentów ze schizofrenią wykazało mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi lub rysperydonem. Poziom wysycenia był porównywalny do tego, jaki obserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Te wyniki potwierdzają unikalny profil farmakodynamiczny olanzapiny.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Dwa spośród dwóch badań kontrolowanych placebo oraz dwa spośród trzech badań z aktywnym komparatorem, obejmujących łącznie ponad 2900 pacjentów z diagnozą schizofrenii z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazały statystycznie istotną większą poprawę zarówno w zakresie objawów negatywnych, jak i pozytywnych u pacjentów leczonych olanzapiną.⁶

Ponadto, w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnie wartości początkowe w Skali Depresji Montgomery-Asberg wynosiły 16,6), drugorzędna analiza prospektywna wykazała statystycznie znaczącą poprawę nastroju (P=0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1). To wskazuje na dodatkowe korzyści terapeutyczne olanzapiny u pacjentów z objawami depresyjnymi towarzyszącymi schizofrenii.⁷

Skuteczność w zaburzeniach dwubiegunowych

Olanzapina wykazuje znaczącą skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w zaburzeniach dwubiegunowych, co potwierdzono w następujących badaniach klinicznych:

• Po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem semisodu (diwalproeks) w redukcji objawów manii u pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w zaburzeniach dwubiegunowych.⁸
• Olanzapina wykazała porównywalną skuteczność z haloperydolem, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁹
• W badaniu terapii skojarzonej u pacjentów leczonych jednocześnie litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg uzyskano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.¹⁰

Badania w profilaktyce nawrotów

Przeprowadzono również długoterminowe badania oceniające skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom zaburzeń dwubiegunowych:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, a następnie losowo przydzielono do grup otrzymujących olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji.¹¹
2. W drugim 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie losowo przydzielono do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót zaburzeń dwubiegunowych (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; P=0,055).¹²
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów zaburzeń dwubiegunowych, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji pediatrycznej są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych:

• Badania obejmowały młodzież w wieku 13-17 lat
• Krótki okres obserwacji: 6 tygodni w leczeniu schizofrenii oraz 3 tygodnie w leczeniu manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym typu I
• Udział mniej niż 200 nastolatków
• Stosowano zmienne dawkowanie olanzapiny od 2,5 mg do 20 mg na dobę

W trakcie leczenia olanzapiną młodzież osiągnęła znacząco większy przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Również wielkość zmian w parametrach metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny, była większa u młodzieży niż u dorosłych.¹⁴

Należy podkreślić, że brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymania działania lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej.¹⁵