Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzaran

Badania przedkliniczne olanzapiny dostarczyły kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej zawartej w leku Olanzaran. Przeprowadzone testy obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ krwiotwórczy, reprodukcję, a także potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej po doustnym podaniu olanzapiny u gryzoni zaobserwowano objawy typowe dla silnych leków neuroleptycznych. Dominującymi symptomami były: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Badania przeprowadzono również na psach, które tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U tych zwierząt obserwowano następujące objawy kliniczne: uspokojenie polekowe, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. Z kolei u małp dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a podanie większych dawek prowadziło do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności przeprowadzono na myszach (do 3 miesięcy), szczurach i psach (do 1 roku). Główne obserwowane objawy obejmowały: zahamowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na zahamowanie OUN. Przy dużych dawkach stwierdzono zmniejszenie wskaźników wzrostu. U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁴

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazywała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów w krwiobiegu, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie stwierdzono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁵

U psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12 do 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na progenitorowe i proliferujące komórki szpiku kostnego.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie ma działania teratogennego. Zaobserwowano jednak pewien wpływ na funkcje reprodukcyjne zwierząt. U szczurów uspokojenie polekowe przejawiało się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka.⁷

Parametry dotyczące reprodukcji u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁸

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana kompleksowym badaniom oceniającym potencjalne działanie mutagenne. Przeprowadzono pełen zakres testów standardowych, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach zarówno in vitro jak i in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań jednoznacznie wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.⁹

Działanie rakotwórcze

Potencjalne działanie rakotwórcze olanzapiny oceniono w badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹⁰

Interpretacja danych przedklinicznych w kontekście bezpieczeństwa klinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa olanzapiny. Wykazano, że związek ten nie powoduje działania teratogennego, mutagennego ani rakotwórczego. Obserwowane działania niepożądane, takie jak efekty hematologiczne i wpływ na reprodukcję, występowały przy dawkach znacznie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Istotnym spostrzeżeniem jest przejściowy charakter większości obserwowanych zmian oraz rozwój tolerancji na niektóre efekty farmakologiczne.¹¹