Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzapine Lekam 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania Olanzapine Lekam

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny obejmują szereg aspektów, w tym ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływ na układ hematologiczny, zdolności reprodukcyjne oraz potencjał mutagenny i rakotwórczy. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny obserwowano charakterystyczne dla silnych związków neuroleptycznych objawy u gryzoni po podaniu doustnym. Występowały takie objawy jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych olanzapiny sięgających 100 mg/kg masy ciała, bez odnotowanych przypadków śmiertelnych. W tej grupie badanych zwierząt obserwowano następujące objawy kliniczne: uspokojenie polekowe, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp podanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała prowadziło do prostracji, natomiast większe dawki powodowały zaburzenia świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Głównymi obserwowanymi objawami były: zahamowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na efekt hamujący czynność OUN. Przy stosowaniu dużych dawek odnotowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁵

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, obejmujące zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy odnotowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów w krwiobiegu, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów krążących. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. Całkowita wartość narażenia na olanzapinę (mierzona jako pole pod krzywą – AUC) była w tym przypadku 12 do 15 razy większa niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano natomiast, że u szczurów uspokojenie polekowe objawia się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe uległy zaburzeniu już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka.⁹

Parametry dotyczące reprodukcji u szczurów uległy zaburzeniu po dawce 3 mg/kg masy ciała, co odpowiada dziewięciokrotności dawki maksymalnej u człowieka. U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

W pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach u ssaków prowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego.¹¹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹²

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa olanzapiny