Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina jest złożonym lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, który charakteryzuje się szerokim profilem farmakologicznym w stosunku do różnych układów receptorowych. Przynależy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej do podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, oznaczonej kodem ATC: N05A H03.¹

Profil receptorowy i działanie przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazała znaczące powinowactwo (Ki; <100 nM) do szeregu receptorów, w tym:

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne muskarynowe: M1-M5
• Receptory adrenergiczne: α1
• Receptory histaminowe: H1

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania receptorowego. W warunkach in vitro wykazano, że olanzapina ma większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2. Podobną relację zaobserwowano w badaniach in vivo, gdzie aktywność olanzapiny wobec receptorów 5HT2 przewyższała działanie na receptory D2.²

Badania elektrofizjologiczne wykazały selektywne działanie olanzapiny na neurony dopaminergiczne układu mezolimbicznego (A10), przy jednoczesnym minimalnym wpływie na drogi prążkowia (A9) odpowiedzialne za funkcje motoryczne. Ta charakterystyka farmakologiczna tłumaczy, dlaczego olanzapina wykazuje działanie przeciwpsychotyczne przy mniejszych dawkach niż te, które powodują katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach anksjolitycznych, co może wskazywać na dodatkowe działanie przeciwlękowe.³

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych, obejmujących łącznie ponad 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zakresie redukcji zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych choroby.⁴

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i pokrewnych, u których występowały współistniejące objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia początkowa wartość w Skali Depresji Montgomery-Asberg wynosiła 16,6), przeprowadzono drugorzędną analizę prospektywną zmiany nastroju od momentu rozpoczęcia badania do jego zakończenia. Analiza ta wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) w poprawie nastroju (P = 0,001).⁵

Skuteczność w zaburzeniach dwubiegunowych

W leczeniu manii lub epizodów mieszanych w zaburzeniach dwubiegunowych, olanzapina po trzech tygodniach terapii wykazała większą skuteczność niż placebo oraz walproinian semisodu (diwalproeks) w redukcji objawów maniakalnych. W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazała porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów, u których po 6 i 12 tygodniach leczenia wystąpiła remisja objawów manii i depresji.⁶

W badaniu pacjentów leczonych jednocześnie litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (terapia skojarzona z litem lub walproinianem) przyniosło większą redukcję objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.⁷

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach dwubiegunowych

Efektywność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom badano w trzech długoterminowych badaniach klinicznych:

1. W 12-miesięcznym badaniu profilaktyki nawrotów u pacjentów z epizodem manii, którzy uzyskali remisję po leczeniu olanzapiną, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo stwierdzono statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.⁸
2. W drugim 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali randomizowani do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny wobec litu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; P = 0,055).⁹
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których uzyskano stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów zaburzeń dwubiegunowych, definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do wyników krótkotrwałych badań w leczeniu schizofrenii (6 tygodni) oraz manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym typu I (3 tygodnie), obejmujących mniej niż 200 nastoletnich pacjentów. W badaniach tych stosowano zmienną dawkę olanzapiny, rozpoczynając od 2,5 mg i dochodząc do 20 mg/dobę.¹¹

Podczas leczenia olanzapiną stwierdzono znacząco większy przyrost masy ciała u młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Zaobserwowano również większe zmiany w parametrach metabolicznych – stężeniu cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz stężeniu prolaktyny. Profil bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej jest znacznie mniej poznany, gdyż informacje w tym zakresie są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹²