Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej charakteryzuje się biorównoważnością z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych, przy czym zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania są porównywalne. Oznacza to, że oba typy formulacji mogą być stosowane zamiennie w praktyce klinicznej bez konieczności modyfikacji dawkowania.¹

Wchłanianie

Olanzapina wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w przedziale czasowym 5-8 godzin od przyjęcia dawki. Co istotne, przyjmowanie leku wraz z pokarmem nie wpływa na procesy wchłaniania substancji czynnej, co stanowi praktyczną korzyść w codziennej terapii. Należy zaznaczyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań porównujących bezwzględną biodostępność olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Wiązanie olanzapiny z białkami osocza jest znaczne i wynosi około 93% dla stężeń mieszczących się w zakresie od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu olanzapina wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na profil dystrybucji leku w organizmie.³

Metabolizm

Olanzapina podlega biotransformacji w wątrobie poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: sprzęganie oraz utlenianie. Głównym metabolitem wykrywanym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który wykazuje istotną właściwość: nie przenika przez barierę krew-mózg, co oznacza brak działania ośrodkowego tego metabolitu. W procesach utleniania olanzapiny uczestniczą cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6, które odpowiadają za tworzenie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na zwierzętach wykazały, że metabolity te charakteryzują się znacznie mniejszą aktywnością biologiczną in vivo w porównaniu ze związkiem macierzystym. W konsekwencji, aktywność farmakologiczna preparatu zależy przede wszystkim od działania niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje istotne różnice zależne od wieku i płci pacjentów.⁵

Czynniki wpływające na parametry farmakokinetyczne olanzapiny

Wpływ wieku

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji w porównaniu z osobami młodszymi (51,8 vs 33,8 godzin). Jednocześnie klirens leku ulega zmniejszeniu (17,5 vs 18,2 l/h). Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych pozostaje w granicach obserwowanych u osób młodszych. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze schizofrenią, którym podawano olanzapinę w dawkach 5-20 mg/dobę, nie stwierdzono szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.^{65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.”>6}

Wpływ płci

Płeć również wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet obserwuje się nieco dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z mężczyznami (36,7 vs 32,3 godziny), a także zmniejszony klirens (18,9 vs 27,3 l/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁷

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z poważnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu z osobami zdrowymi nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (37,7 vs 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (21,2 vs 25,0 l/h). Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, co tłumaczy brak znaczącego wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę leku.<sup data-drug="Olanzapine Lekam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ niewydolności wątroby

W badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby z udziałem 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5–7,5 mg). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano nieznaczne zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i skrócenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Warto zauważyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na wyniki badania ze względu na znany wpływ palenia na metabolizm olanzapiny.⁹

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno wśród mężczyzn, jak i kobiet) obserwowano wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 vs 30,4 h) oraz zmniejszenie klirensu (18,6 vs 27,7 l/h). Wynika to z indukcji enzymów metabolizujących przez substancje zawarte w dymie tytoniowym.¹⁰

Podsumowanie czynników wpływających na farmakokinetykę

Klirens olanzapiny w osoczu jest mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże należy podkreślić, że zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest stosunkowo niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą, co ma istotne znaczenie dla indywidualizacji terapii.¹¹

Różnice etniczne

W badaniach porównujących parametry farmakokinetyczne olanzapiny u osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy tymi trzema populacjami, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na przynależność etniczną.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne wykazały, że profil olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) jest zasadniczo podobny do obserwowanego u dorosłych. Niemniej jednak średnia ekspozycja na olanzapinę była około 27% większa u młodzieży. Różnice te można wyjaśnić czynnikami demograficznymi charakteryzującymi populację nastolatków w porównaniu z dorosłymi:

• Mniejsza średnia masa ciała u młodzieży
• Mniejsza liczba osób palących wśród nastolatków

Powyższe czynniki prawdopodobnie przyczyniają się do większej średniej ekspozycji na olanzapinę obserwowanej u młodzieży, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii w tej grupie wiekowej.¹³

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny w różnych grupach pacjentów