Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine Aurovitas

Bezpieczeństwo stosowania olanzapiny zostało dokładnie przebadane w warunkach przedklinicznych na różnych modelach zwierzęcych. Badania obejmowały analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na parametry hematologiczne, zdolności reprodukcyjne oraz potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po jednorazowym podaniu olanzapiny zaobserwowano charakterystyczne objawy neuroleptyczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U gryzoni wystąpiło znaczące zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, nadmierne wydzielanie śliny oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach przewlekłych prowadzonych przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, dominującymi objawami było hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na hamowanie czynności OUN. Przy stosowaniu wysokich dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne skutki działania związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny, w tym zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był widoczny u wszystkich badanych gatunków. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów obserwowano niespecyficzne zmniejszenie liczby krwinek białych. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne względem szpiku kostnego.⁶

U niektórych psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na progenitorowe i proliferujące komórki szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Jednakże u szczurów obserwowano pewne zaburzenia związane z reprodukcją:⁸

• Sedacja, która prowadziła do zaburzenia zdolności samców do kojarzenia się
• Zaburzenia cykli płciowych po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Zmiany parametrów reprodukcyjnych po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przejściowe zmniejszenie aktywności młodych osobników.⁹

Działanie mutagenne

W kompleksowych badaniach obejmujących standardowe testy mutagenności i genotoksyczności, olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Badania te obejmowały testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy prowadzone na ssakach zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na dwóch modelach zwierzęcych – myszach i szczurach – stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹