Dawkowanie i sposób podawania
Noxap 800 ppm mol/mol

Dawkowanie i sposób podawania leku NOXAP

NOXAP (tlenek azotu 800 ppm mol/mol, gaz medyczny sprężony) wymaga szczegółowego podejścia do dawkowania i podawania, zależnie od wskazania klinicznego oraz stanu pacjenta. Lek ten stosowany jest w leczeniu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (PPHN) oraz nadciśnienia płucnego związanego z zabiegami chirurgicznymi dotyczącymi serca. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące sposobu dawkowania i podawania leku NOXAP.¹

Warunki ogólne stosowania leku

NOXAP powinien być przepisywany i stosowany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w intensywnej opiece medycznej noworodków lub w przypadku nadciśnienia płucnego związanego z zabiegami kardiochirurgicznymi – pod nadzorem lekarza doświadczonego w dziedzinie anestezjologii i intensywnej opieki medycznej w przypadku chorób serca i klatki piersiowej. Lek można stosować wyłącznie na oddziałach, gdzie przeprowadzono odpowiednie szkolenie z zakresu systemów do podawania tlenku azotu.²

NOXAP należy podawać wyłącznie według zaleceń lekarza nadzorującego leczenie. Lek ten można stosować tylko w warunkach optymalnego wspomagania oddychania. Produkt NOXAP powinien być stosowany u niemowląt podłączonych do respiratora, w przypadku których oczekuje się, że będą wymagały sztucznej wentylacji przez ponad 24 godziny.^{Dawkowanie w przetrwałym nadciśnieniu płucnym noworodków}

W leczeniu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (PPHN) u noworodków powyżej 34. tygodnia wieku ciążowego, maksymalna zalecana dawka produktu NOXAP wynosi 20 ppm i nie należy jej przekraczać. Dawkowanie należy dostosować według poniższych wytycznych:⁵

Czas trwania terapii w PPHN

Leczenie produktem NOXAP można kontynuować do momentu ustąpienia desaturacji tlenem, gdy pacjent będzie gotowy do powolnego odstawiania leczenia. Wymagana długość leczenia jest różna, lecz powinna być możliwie jak najkrótsza – zwykle mniej niż 4 dni.⁶

Jeśli nie występuje odpowiedź na inhalację tlenkiem azotu w ciągu oczekiwanego czasu, należy rozważyć inne metody terapeutyczne lub przeprowadzić dokładniejszą diagnostykę pacjenta. W przypadku gdy kryteria zakończenia leczenia produktem NOXAP nie zostaną spełnione po 4 dniach stosowania, należy poddać noworodka szeroko zakrojonym badaniom diagnostycznym pod kątem możliwych schorzeń współistniejących.⁷

Dawkowanie w nadciśnieniu płucnym związanym z zabiegami kardiochirurgicznymi

W przypadku nadciśnienia płucnego związanego z zabiegami chirurgicznymi dotyczącymi serca, leczenie produktem NOXAP można prowadzić wyłącznie pod warunkiem optymalizacji zachowawczego wspomagania oddychania. W badaniach klinicznych inhalację tlenkiem azotu stosowano łącznie ze standardowymi schematami leczenia w warunkach śródoperacyjnych, w tym razem z produktami leczniczymi o działaniu inotropowym i wazoaktywnym.⁸

Podczas leczenia produktem NOXAP należy uważnie obserwować parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi. Dawkowanie przedstawia się następująco:⁹

• Zalecana dawka początkowa wynosi 20 ppm.
• Dawkę należy stopniowo dostosować do uzyskania najmniejszej skutecznej dawki.
• Tylko w wyjątkowych sytuacjach dawkę można zwiększać powyżej poziomu 20 ppm do maksymalnej wartości wynoszącej 40 ppm.

Skutki inhalacji tlenkiem azotu pojawiają się szybko – obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej i zwiększenie natlenienia obserwuje się w ciągu 5–20 minut. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach.¹⁰

Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30 minutach terapii wstępnej nie stwierdzi się korzystnego wpływu na parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi.¹¹

Moment rozpoczęcia terapii w zabiegach kardiochirurgicznych

Leczenie można rozpocząć w dowolnym punkcie czasowym w okresie śródoperacyjnym, aby poprawić hemodynamikę płucną i natlenienie. W badaniach klinicznych leczenie często rozpoczynano przed odłączeniem od krążenia pozaustrojowego. Inhalację tlenkiem azotu w warunkach śródoperacyjnych prowadzono przez okres do 7 dni, ale czas leczenia wynosił najczęściej 24–48 godzin.¹²

Procedura odstawiania leku NOXAP

Ze względu na ryzyko wystąpienia efektu z „odbicia” (rebound effect), ściśle zakazane jest gwałtowne przerywanie podawania leku NOXAP. Procedura odstawiania powinna być przeprowadzona według poniższych wytycznych:¹³

Odstawianie w przypadku PPHN

Leczenie produktem NOXAP należy przerywać dopiero po stabilizacji parametrów klinicznych w satysfakcjonujących zakresach lub, w przypadku hipoksyjnej niewydolności oddechowej, gdy zapotrzebowanie na wspomaganie oddychania (FiO₂ i PEEP) znacząco spadnie, lub po 96 godzinach leczenia.¹⁴

Po podjęciu decyzji o przerwaniu leczenia produktem NOXAP, należy:¹⁵

1. Zmniejszyć stężenie wdychanego tlenku azotu do 1 ppm w okresie od 30 minut do godziny.
2. W przypadkach hipoksyjnej niewydolności oddechowej, gdy natlenienie jest stabilne podczas podawania produktu leczniczego NOXAP w dawce 1 ppm, należy zwiększyć FiO₂ o 10–20%, po czym leczenie lekiem NOXAP można zakończyć.
3. Pacjenta należy uważnie obserwować pod kątem jakichkolwiek oznak niedotlenienia.
4. Jeśli natlenienie krwi spadnie o ponad 20%, leczenie produktem NOXAP należy wznowić w dawce 5 ppm, a następnie przerwać po kolejnych 12–24 godzinach po ocenie poziomu natlenienia.

Odstawianie w przypadku nadciśnienia płucnego po zabiegach kardiochirurgicznych

Próby odstawienia produktu NOXAP należy rozpoczynać w momencie ustabilizowania parametrów hemodynamicznych, ograniczając jednocześnie wspomaganie oddychania i leczenie inotropowe. Odstawianie terapii wziewnej tlenkiem azotu należy przeprowadzać stopniowo, zmniejszając dawkę do 1 ppm w okresie 30 minut przy uważnej obserwacji układowych i ogólnoustrojowych parametrów hemodynamicznych.¹⁶

Próby odstawienia należy podejmować co najmniej co 12 godzin, jeśli parametry hemodynamiczne i natlenienie krwi są stabilne przy małej dawce produktu NOXAP. Zbyt gwałtowne odstawienie wziewnej terapii tlenkiem azotu niesie ze sobą ryzyko ponownego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z następczą niestabilnością krążeniową.¹⁷

Szczególne grupy pacjentów

Brak jest stosownych danych dotyczących dostosowywania dawki w szczególnych grupach pacjentów, takich jak:¹⁸

• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
• Pacjenci w podeszłym wieku

Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy podejmowaniu decyzji o leczeniu tych pacjentów produktem NOXAP.¹⁹

Sposób podawania leku NOXAP

Różne sposoby podawania leku NOXAP mają wpływ na jego profil toksyczności, dlatego należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących sposobu podawania.²⁰

Podawanie z mechaniczną wentylacją

Tlenek azotu podaje się zwykle pacjentowi drogą mechanicznej wentylacji po rozcieńczeniu mieszaniną tlenu i powietrza przy użyciu specjalnego aparatu do dostarczania tlenku azotu, zatwierdzonego do użytku klinicznego zgodnie z normami Wspólnoty Europejskiej (mającego oznaczenie CE).²¹

Bezpośrednie podanie dotchawicze nierozcieńczonego produktu jest przeciwwskazane z powodu ryzyka wystąpienia miejscowych zmian chorobowych w błonie śluzowej wskutek kontaktu z tlenkiem azotu w dużym stężeniu.²²

Zestaw do podawania produktu musi zapewniać stałe stężenie wdychanego produktu NOXAP niezależnie od typu stosowanego respiratora. Produkt NOXAP można podawać, prowadząc wentylację o stałym lub przerywanym przepływie poprzez wdechową gałąź obwodu respiratora.²³

W przypadku pacjentów, u których prowadzi się wentylację o przerywanym przepływie, zastosowanie stałego przepływu NO może spowodować uzyskanie większych stężeń NO₂, jak również gromadzenie się niewielkich ilości NO we wdechowej gałęzi obwodu respiratora w fazie wydechu. Aby uniknąć tych problemów, podczas podawania tlenku azotu w układzie oddechowym o przerywanym przepływie należy zapobiegać nagłym wzrostom stężenia. Zaleca się zsynchronizowane, sekwencyjne podawanie w fazie wdechowej.²⁴

Podawanie z aparatami anestezjologicznymi

Podawanie produktu NOXAP poprzez złącze Y gałęzi wdechowej aparatu anestezjologicznego w małej odległości od pacjenta wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności i starannego usunięcia wszelkich wydychanych pozostałości tlenku azotu i NO₂. Jest to spowodowane faktem, iż aparaty anestezjologiczne są układami półotwartymi i dochodzi w nich do nasilonego gromadzenia wydychanego tlenku i dwutlenku azotu.²⁵

Należy prawidłowo zainstalować filtry do usuwania wydychanego tlenku i dwutlenku azotu, aby zapobiegać skrajnym wahaniom stężenia wdychanego tlenku azotu i powstaniu toksycznych stężeń NO₂.²⁶

Monitorowanie podawania leku NOXAP

Podczas podawania leku NOXAP konieczne jest odpowiednie monitorowanie różnych parametrów w celu zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa terapii.²⁷

Mieszanie gazów i umiejscowienie w obwodzie oddechowym

Tlenek azotu należy prawidłowo wymieszać z innymi gazami w obwodzie respiratora. Należy zadbać, aby czas kontaktu tlenku azotu i tlenu z obwodem wdechowym był możliwie jak najkrótszy, co pozwoli na ograniczenie ryzyka tworzenia się toksycznych pochodnych wdychanego gazu, powstających w drodze oksydacji.²⁸

Z tego powodu zaleca się podawanie tlenku azotu poprzez gałąź wdechową układu respiratora lub powyżej złącza Y. Należy zachować co najmniej 15 cm odstępu od ust pacjenta, aby umożliwić uzyskanie jednorodnej mieszaniny produktu z gazem z respiratora.²⁹

Monitorowanie stężeń gazów

Aby uniknąć błędów w dawkowaniu, należy stale monitorować stężenie wdychanego produktu NOXAP oraz odpowiednio je regulować w gałęzi wdechowej obwodu, w pobliżu pacjenta i w pobliżu końcówki rurki intubacyjnej. W tej samej lokalizacji obwodu należy również monitorować stężenie dwutlenku azotu (NO₂) i FiO₂, korzystając z prawidłowo skalibrowanego i zatwierdzonego przez WE urządzenia do monitorowania.³⁰

Stężenie dwutlenku azotu we wdychanej mieszaninie musi być możliwie jak najniższe i jeśli przekracza 0,5 ppm mimo niewystąpienia awarii systemu podawania gazu, należy zmniejszyć dawkę produktu NOXAP i (lub) FiO₂.³¹

Systemy alarmowe i bezpieczeństwo

W celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta niezbędne jest również zainstalowanie i skonfigurowanie odpowiednich alarmów dotyczących:³²

• Tlenku azotu (± 2 ppm przepisanej dawki)
• NO₂ (maksymalnie 0,5 ppm)
• FiO₂ (± 0,05)

Jeśli wystąpi nieoczekiwana zmiana stężenia produktu NOXAP, należy sprawdzić system podawania gazu pod kątem uszkodzeń i ponownie skalibrować analizator.³³

Należy również monitorować ciśnienie w butli z produktem NOXAP, aby umożliwić jej wymianę bez przerywania lub zmiany leczenia. Należy zawsze mieć w pobliżu zapasowe butle z gazem, aby umożliwić wymianę zgodnie z zapotrzebowaniem.³⁴

Konieczny jest również akumulator na wypadek awarii zasilania elektrycznego, a leczenie z użyciem produktu NOXAP musi być możliwe zarówno w drodze wentylacji mechanicznej, jak i ręcznej, aby można było kontynuować leczenie również w razie potrzeby przetransportowania lub resuscytacji pacjenta.³⁵

Lekarz musi mieć łatwy dostęp do głowy pacjenta, aby móc w razie potrzeby podać tlenek azotu z rezerwowego źródła.³⁶

Limity narażenia personelu szpitala

Zgodnie z przepisami obowiązującymi w większości krajów górna granica narażenia personelu na tlenek azotu wynosi 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m³), a na dwutlenek azotu — 2–3 ppm (4–6 mg/m³).³⁷

Ekstrapolując, te limity oznaczają, że na oddziałach intensywnej opieki medycznej, gdzie tlenek azotu może być podawany przez okres 24 godzin, zaleca się utrzymywanie stężenia NO₂ w otaczającym powietrzu na poziomie poniżej 1,5 ppm. Stałe monitorowanie poziomu NO₂ w otaczającym powietrzu jest obowiązkowe.³⁸

Monitorowanie dwutlenku azotu i methemoglobiny

Monitorowanie tworzenia się dwutlenku azotu

Dwutlenek azotu tworzy się szybko w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i tlen w ilościach, które zależą od stężenia NO i O₂. NO₂ jest toksycznym gazem, który może wywoływać reakcję zapalną w drogach oddechowych, a jego tworzenie musi być w związku z tym ściśle monitorowane.³⁹

Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać odpowiednie czynności, aby oczyścić system z NO₂. Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO₂, które musi być niższe niż 0,5 ppm.⁴⁰

Jeśli stężenie NO₂ przekracza 0,5 ppm, należy:⁴¹

1. Skontrolować system dostarczania gazu pod kątem uszkodzeń
2. Ponownie skalibrować analizator NO₂
3. Jeśli to możliwe, zmniejszyć stężenie produktu NOXAP i (lub) FiO₂

Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny

Wdychany tlenek azotu jest szybko przekształcany i powoduje tworzenie methemoglobiny (MetHb) i azotanów, które trafiają do krążenia obwodowego. Azotany są wydalane przez nerki, a methemoglobina jest redukowana przez reduktazę methemoglobinową.⁴²

W porównaniu z osobami dorosłymi u noworodków występuje niższa aktywność reduktazy MetHb, dlatego w ich przypadku należy szczególnie uważnie monitorować stężenie methemoglobiny w surowicy na podstawie badania próbek krwi.⁴³

Poziom MetHb należy zmierzyć w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia leczenia produktem NOXAP z użyciem analizatora, który prawidłowo odróżnia hemoglobinę płodową od MetHb.⁴⁴

Chociaż wystąpienie istotnego klinicznie stężenia MetHb zdarza się rzadko, zaleca się powtarzanie oznaczenia stężenia MetHb co 12–24 godziny, nawet jeśli początkowe pomiary wskazują na jej niski poziom.⁴⁵