Działania niepożądane leku NOXAP

Podczas stosowania tlenku azotu (NO) 800 ppm mol/mol jako gazu medycznego sprężonego, obserwowano szereg działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych zagrożeń związanych z terapią tym produktem leczniczym. Częstość występowania tych działań określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). ^{1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (1}

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Methemoglobinemia jest istotnym powikłaniem zależnym od dawki tlenku azotu. Zwiększone stężenie methemoglobiny prowadzi do niedotlenienia tkanek. Wystąpienie stężenia methemoglobiny powyżej 5% podczas terapii tlenkiem azotu w stężeniach niższych niż 20 ppm jest bardzo rzadkie (<1/10 000). Należy podkreślić, że noworodki są szczególnie narażone na rozwój methemoglobinemii ze względu na obniżoną aktywność enzymu reduktazy methemoglobiny. ^{5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (2}

W zakresie hemostazy, badania przedkliniczne wskazywały na potencjalne hamowanie agregacji płytek krwi przez tlenek azotu, jednak te ustalenia nie znalazły potwierdzenia w badaniach klinicznych. Kontrolowane badania kliniczne nie wykazały istotnych różnic w występowaniu powikłań krwotocznych między pacjentami otrzymującymi tlenek azotu a grupą kontrolną.³

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Brak odpowiedzi na leczenie tlenkiem azotu obserwuje się w 30–45% przypadków.⁴

Tworzenie NO2 zachodzi w wyniku reakcji NO z O2. Proces ten przebiega gwałtownie przy wysokich stężeniach NO, natomiast przy terapeutycznych stężeniach wdychanego tlenku azotu jest powolny. U zwierząt podwyższone stężenie NO2 (>10 ppm) wywołuje poważne skutki, takie jak obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zaburzenia aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach, a w skrajnych przypadkach może prowadzić do zgonu. ^{10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon.”>5}

Przedłużone wdychanie NO2 wiąże się ze zwyrodnieniem komórek śródmiąższowych płuc i umiarkowaną rozedmą płuc. U ludzi wdychanie NO2 w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i reaktywność dróg oddechowych.⁶

Nie zaobserwowano jednak znaczącego wzrostu stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (<20 ppm) tlenku azotu podawanego w drodze inhalacji. Większość badań klinicznych wskazuje, że objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkim (<1/10 000) powikłaniem. Ważne jest utrzymywanie możliwie najniższego stężenia NO2, które musi być niższe niż 0,5 ppm.<sup data-drug="Noxap" data-section="Działania niepożądane" title="Nie stwierdzono znaczącego podwyższenia stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano, że objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkim (7

Efekt z odbicia występuje bardzo często (>1/10) po gwałtownym przerwaniu inhalacji tlenkiem azotu. Objawia się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową. ^{1/10) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową.”>8}

Przerwanie terapii wziewnej tlenkiem azotu po długotrwałej inhalacji wiąże się u wszystkich pacjentów z przejściowym nadciśnieniem płucnym, trwającym około jednej godziny. Zaobserwowano, że po 10–30 godzinach leczenia tlenkiem azotu jego nagłe przerwanie powoduje efekt z odbicia u około 75% pacjentów, manifestujący się zaburzeniami wymiany gazowej i desaturacją o różnym nasileniu.⁹

U jednej trzeciej pacjentów dochodzi do niestabilności hemodynamicznej, przy czym obniżenie PaO2 jest tym większe, im większa była dawka tlenku azotu. Zaleca się ograniczenie dawki do 1 ppm przed zakończeniem terapii, co pozwala na minimalne obniżenie PaO2 po zakończeniu leczenia.¹⁰

Długoterminowe działania niepożądane

Żadne z przeprowadzonych badań klinicznych z grupą kontrolną nie wykazało długoterminowych działań niepożądanych leczenia wziewnego tlenkiem azotu, które wymagałyby ponownej hospitalizacji, świadczenia szczególnych usług medycznych lub powodowały choroby płuc lub następstwa neurologiczne.¹¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹²

Tabela działań niepożądanych leku NOXAP

Wnioski kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania NOXAP

Tlenek azotu (NO) w stężeniu 800 ppm mol/mol stosowany jako gaz medyczny sprężony wykazuje specyficzny profil działań niepożądanych, wśród których najbardziej istotne są: methemoglobinemia (rzadko występująca przy przestrzeganiu dawkowania), tworzenie NO2 oraz efekt z odbicia przy gwałtownym przerwaniu terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na odpowiednie zakończenie terapii tlenkiem azotu poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia efektu z odbicia. Ważne jest także monitorowanie stężenia methemoglobiny, zwłaszcza u noworodków ze względu na ich zwiększoną podatność na rozwój methemoglobinemii. ^{1/10) do szybkiej reakcji z odbicia. […] Noworodki mają obniżony poziom aktywności reduktazy MetHb i są przez to bardziej narażone na ryzyko wystąpienia methemoglobinemii.”>13}