Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Normosan

Dla produktu leczniczego Normosan (zawierającego 22,02-29,79 mg antrapochodnych w przeliczeniu na glukofrangulinę A/1,4 g) nie przeprowadzono kompleksowych badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo całego preparatu. Dostępne dane dotyczą poszczególnych składników mieszanki ziołowej i ich potencjalnego wpływu na organizm w warunkach laboratoryjnych.¹

Badania dotyczące kory kruszyny (Rhamnus frangula L.)

Dla przetworów z kory kruszyny nie przeprowadzono kompletnych badań przedklinicznych, jednak dostępne są wyniki testów dla poszczególnych składników aktywnych. W badaniach in vitro na modelu mikrosomalnym Salmonelli oraz w teście naprawy DNA na pierwotnych hepatocytach szczura wykazano, że emodyna, frangulina, wyciąg alkoholowy z Rhamnus frangula oraz ogólnodostępny produkt z kory kruszyny powodowały zależny od dawki wzrost częstości mutacji lub indukcji naprawy DNA.²

Badania z wykorzystaniem emodyny (jednego z głównych składników przetworów z kory kruszyny) udokumentowały następujące efekty:³

• Wpływ na długość cyklu rujowego u myszy
• Wystąpienie nefropatii u myszy

Wiele pochodnych hydroksyloantracenu (związków obecnych w korze kruszyny) wykazywało właściwości mutagenne i genotoksyczne w licznych systemach testów in vitro, jednak tych skutków nie potwierdzono w badaniach in vivo. W długoterminowych badaniach rakotwórczości z użyciem tych związków zaobserwowano ich wpływ przede wszystkim na nerki i okrężnicę/jelito ślepe. Obserwowana w badaniach toksyczność reprodukcyjna była związana głównie z toksycznością u matek, wynikającą z nasilonej biegunki.⁴

Badania dotyczące listków senesu (Cassia senna L./Cassia angustifolia Vahl)

Dla listków senesu lub ich przetworów nie przeprowadzono odrębnych badań przedklinicznych. Naukowcy zakładają, że dane uzyskane z badań strąków senesu mogą być ekstrapolowane na listki senesu ze względu na podobny profil związków czynnych.⁵

W 90-dniowym badaniu na szczurach, którym podawano strąki senesu w dawkach od 100 mg/kg do 1500 mg/kg (dawka równoważna dla człowieka: 16-242 mg/kg), zaobserwowano następujące efekty:⁶

• Niewielki przerost nabłonka jelita grubego we wszystkich badanych grupach, który był odwracalny po 8-tygodniowym okresie zdrowienia
• Odwracalne zmiany rozrostowe w nabłonku wpustu żołądka
• Zależne od dawki kanalikowe nacieki bazofilowe i przerost nabłonka nerek (bez zaburzeń czynnościowych) przy dawkach 300 mg/kg/dzień lub wyższych – zmiany te były również odwracalne
• Gromadzenie brązowego pigmentu w kanalikach nerkowych, prowadzące do ciemnych przebarwień powierzchni nerek, które w mniejszym stopniu utrzymywały się nawet po okresie zdrowienia

W badaniu nie zaobserwowano zmian w splocie nerwowym okrężnicy. Co istotne, w tym badaniu nie udało się ustalić wartości NOEL (ang. no-observable-effect-level – poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków działania).⁷

Badania genotoksyczności i kancerogenności senesu

Badania wykazały, że strąki senesu, wyciągi ze strąków senesu i kilka pochodnych hydroksyloantracenowych (z wyjątkiem sennozydów, reiny i sennidyn) były mutagenne i genotoksyczne w kilku systemach testów in vitro. Jednakże w przypadku senesu i aloe-emodyny efektów tych nie potwierdzono w badaniach in vivo.⁸

W długoterminowych badaniach rakotwórczości przeprowadzonych ze strąkami senesu zaobserwowano wpływ na nerki oraz okrężnicę/jelito ślepe.⁹

Dane przedkliniczne dotyczące pozostałych składników leku Normosan

Dla pozostałych składników mieszanki ziołowej Normosan dostępność danych przedklinicznych jest ograniczona:

• Owoc kminku (Carum carvi L., fructus) – nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej, genotoksyczności i kancerogenności
• Liść mięty pieprzowej (Mentha x piperita L., folium) – brak danych z badań toksyczności reprodukcyjnej, genotoksyczności i kancerogenności
• Owoc bzu czarnego (Sambucus nigra L., fructus) – brak dostępnych danych przedklinicznych

Należy zaznaczyć, że brak kompletnych danych przedklinicznych dla tych składników nie pozwala na pełną ocenę ich potencjalnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Normosan.¹⁰