Farmakokinetyka produktu Normosan

Produkt leczniczy Normosan zawiera substancje roślinne o działaniu przeczyszczającym, których właściwości farmakokinetyczne związane są głównie z metabolizmem glikozydów antrachinonowych zawartych w korze kruszyny i listkach senesu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tych substancji aktywnych.¹

Metabolizm glikozydów kory kruszyny

Glikozydy antrachinonowe zawarte w korze kruszyny mają charakter β-O połączonych związków, które wykazują specyficzny profil farmakokinetyczny. Związki te nie podlegają hydrolizie przez enzymy trawienne człowieka i w związku z tym ich absorpcja w górnym odcinku przewodu pokarmowego jest znacznie ograniczona. Dopiero w jelicie grubym, pod wpływem bakterii jelitowych, dochodzi do przekształcenia tych glikozydów w aktywny metabolit – emodyno-9-antron, który odpowiada za działanie przeczyszczające.²

Po uwolnieniu aglikonów antrachinonowych następuje ich częściowe wchłanianie i dalsza biotransformacja. Metabolizm tych związków polega głównie na sprzęganiu z kwasem glukuronowym i siarczanami, prowadząc do powstania pochodnych glukuronidowych i siarczanowych. W moczu pacjentów przyjmujących wyciąg z kory kruszyny identyfikowano przede wszystkim reinę, emodynę oraz śladowe ilości chryzofanolu.³

Metabolizm sennozydów z listków senesu

Podobny profil farmakokinetyczny wykazują sennozydy obecne w listkach senesu. Te β-O-połączone glikozydy również nie są absorbowane w górnej części przewodu pokarmowego ani hydrolizowane przez enzymy trawienne człowieka. Aktywacja tych związków następuje dopiero w jelicie grubym, gdzie bakterie jelitowe przekształcają je w antron reiny – aktywny metabolit odpowiedzialny za efekt przeczyszczający.⁴

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych z wykorzystaniem znakowanych izotopowo antronów reiny, wprowadzonych bezpośrednio do kątnicy, wykazały ograniczoną absorpcję tych związków (poniżej 10%). W środowisku tlenowym antron reiny ulega utlenieniu do reiny i sennidyn, które są następnie wykrywane we krwi, głównie w postaci koniugatów glukuronidowych i siarczanowych.⁵

Eliminacja metabolitów

Po doustnym podaniu sennozydów, tylko niewielka część metabolitów (3-6%) jest wydalana z moczem. Część metabolitów podlega wydalaniu z żółcią. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, które dotyczy około 90% sennozydów. Związki te są wydalane głównie w postaci polimerów (polichinonowych), a także w formie niezmienionych sennozydów (2-6%), sennidyn, antronu reiny i reiny.⁶

Badania farmakokinetyczne u ludzi

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u ludzi, którym podawano doustnie strąki senesu zawierające 20 mg sennozydów przez okres 7 dni, maksymalne stężenie reiny we krwi wynosiło 100 ng/ml. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że nie zaobserwowano zjawiska kumulacji reiny w organizmie.⁷

Przenikanie przez bariery biologiczne

Aktywne metabolity zawarte w listku senesu i korze kruszyny, w szczególności reina, przenikają w niewielkich ilościach do mleka matki. Jest to istotna informacja z punktu widzenia stosowania preparatu u kobiet karmiących piersią.⁸

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały również, że reina może przenikać przez barierę łożyskową, aczkolwiek ilości te są niewielkie. Fakt ten należy uwzględnić przy rozważaniu stosowania preparatu Normosan u kobiet w ciąży.⁹

Szczególne właściwości farmakokinetyczne antrapochodnych

Podsumowując, właściwości farmakokinetyczne produktu Normosan, zawierającego 22,02-29,79 mg antrapochodnych w przeliczeniu na glukofrangulinę A/1,4 g, charakteryzują się:

• Brakiem absorpcji glikozydów w górnym odcinku przewodu pokarmowego
• Aktywacją metaboliczną związków dopiero w jelicie grubym pod wpływem flory bakteryjnej
• Ograniczoną absorpcją aktywnych metabolitów (antronów)
• Metabolizmem wątrobowym polegającym głównie na koniugacji z kwasem glukuronowym i siarczanami
• Dominującą eliminacją metabolitów drogą kałową (~90%)
• Niewielkim wydalaniem nerkowym (3-6% metabolitów)
• Brakiem kumulacji aktywnych metabolitów przy wielodniowym stosowaniu
• Ograniczonym przenikaniem przez bariery biologiczne (do mleka matki, przez łożysko)

Te właściwości farmakokinetyczne determinują specyficzny profil działania produktu, który wykazuje efekt przeczyszczający głównie w obrębie jelita grubego, co jest istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej preparatu Normosan.¹⁰