Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Netaxen

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Netaxen, zawierającego kombinację netylmycyny (3 mg/ml) i deksametazonu (1 mg/ml), pochodzą głównie z opublikowanych danych naukowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa obu substancji czynnych oraz ich połączenia w ustalonej proporcji.¹

Profil bezpieczeństwa deksametazonu w badaniach przedklinicznych

Tolerancja miejscowa deksametazonu została dobrze udokumentowana w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych. Wykazano, że substancja jest dobrze tolerowana przez króliki i szczury po miejscowym podaniu ocznym przez okres do sześciu miesięcy, co stanowi istotną informację w kontekście przewidywanej długoterminowej ekspozycji pacjentów na preparat.²

W badaniach toksyczności ogólnoustrojowej po podaniu doustnym u różnych gatunków zwierząt zaobserwowano objawy toksyczności charakterystyczne dla klasy adrenokortykosteroidów, w tym:³

• Zaburzenia osi nadnerczowo-przysadkowej
• Lekka anemia
• Zmiany toksyczne w narządach docelowych:
  • Żołądek
  • Wątroba
  • Nadnercza i przysadka mózgowa
  • Płuca
  • Śledziona

Warto podkreślić, że w badaniach z miejscowym podaniem deksametazonu (jak w przypadku preparatu Netaxen), większość tych objawów toksyczności albo nie występowała wcale, albo obserwowano je znacznie rzadziej w porównaniu do podania ogólnoustrojowego, co wskazuje na lepszy profil bezpieczeństwa przy stosowaniu ocznym.⁴

Genotoksyczność i wpływ na reprodukcję deksametazonu

Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na klinicznie istotne właściwości genotoksyczne glikokortykoidów, w tym deksametazonu.⁵

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej na modelach zwierzęcych wykazano, że kortykosteroidy, w tym deksametazon, mogą powodować:⁶

• Resorpcję płodu – obserwowaną u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych
• Rozszczep podniebienia – defekt rozwojowy związany z ekspozycją na kortykosteroidy
• Mnogie wady rozwojowe u królików, dotyczące:
  • Głowy
  • Uszu
  • Kończyn
  • Podniebienia

Dodatkowo, odnotowano zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego oraz zmiany w rozwoju czynnościowym ośrodkowego układu nerwowego.⁷

Profil bezpieczeństwa netylmycyny w badaniach przedklinicznych

Netylmycyna, jako przedstawiciel klasy antybiotyków aminoglikozydowych, może teoretycznie wykazywać działania nefrotoksyczne i ototoksyczne, charakterystyczne dla tej grupy leków. Znane jest, że te działania niepożądane mogą być w niektórych przypadkach nieodwracalne.⁸

W specyficznych badaniach przedklinicznych dotyczących netylmycyny wykazano jednak korzystny profil bezpieczeństwa:⁹

• Badania płodności – brak istotnych dowodów na toksyczność netylmycyny u szczurów i królików
• Badania teratogenności – nie wykazano potencjału teratogennego przy stosowaniu netylmycyny
• Rozwój pourodzeniowy – brak negatywnego wpływu na rozwój pourodzeniowy po ekspozycji na netylmycynę

Istotne jest, że powyższe korzystne wyniki obserwowano szczególnie przy podaniu ocznym netylmycyny, co odpowiada drodze podania produktu Netaxen.

W badaniu tolerancji ocznej u królików nie zaobserwowano działań niepożądanych na poziomie:¹⁰

• Spojówki
• Rogówki
• Dna oka

Ponadto, odruchy oczne zwierząt nie były zaburzone, co wskazuje na dobrą tolerancję miejscową netylmycyny przy podaniu ocznym.

Bezpieczeństwo połączenia netylmycyny i deksametazonu w ustalonej proporcji

Badania przedkliniczne z zastosowaniem kombinacji netylmycyny i deksametazonu w proporcji odpowiadającej produktowi Netaxen (3 mg/ml netylmycyny + 1 mg/ml deksametazonu) przeprowadzono na królikach. Wyniki tych badań były zgodne z obserwacjami uzyskanymi dla każdej z substancji czynnych stosowanych osobno, co wskazuje na brak potencjalizacji działań niepożądanych przy jednoczesnym podaniu obu składników.¹¹

Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego

Przeprowadzono szczegółową ocenę ryzyka środowiskowego dla obu substancji czynnych produktu Netaxen. Obliczenia przewidywanego stężenia środowiskowego (PEC) w wodzie powierzchniowej oparto na maksymalnej dawce dla człowieka wynoszącej osiem kropli produktu leczniczego w ciągu 24 godzin.¹²

Założenia do obliczeń PEC uwzględniały, że każda kropla produktu Netaxen zawiera:¹³

• 0,05 mg deksametazonu
• 0,15 mg netylmycyny

Obliczone wartości PEC w wodzie powierzchniowej wynoszą odpowiednio 0,002 mikrograma/l dla deksametazonu i 0,006 mikrograma/l dla netylmycyny. Oba te stężenia są niższe niż wartość graniczna wynosząca 0,01 mikrograma/l (granica działania 5%).¹⁴

Na podstawie przeprowadzonej oceny ryzyka środowiskowego można stwierdzić, że ilości deksametazonu i netylmycyny uwalniane do środowiska podczas normalnego stosowania produktu Netaxen nie stanowią zagrożenia dla środowiska wodnego.