Charakterystyka farmakokinetyczna enoksaparyny sodowej

Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie poprzez pomiar aktywności anty-Xa i anty-IIa w osoczu po zastosowaniu dawek terapeutycznych w postaci pojedynczych lub wielokrotnych wstrzyknięć podskórnych oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenia ilościowe aktywności anty-Xa i anty-IIa wykonywano przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, określona na podstawie aktywności anty-Xa, osiąga wartość niemal 100%. Farmakokinetyka leku pozwala na stosowanie różnych dawek, postaci oraz schematów dawkowania.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu pojawia się po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia, osiągając wartości:

• 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

Po szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnym podawaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowy szczytowy poziom aktywności anty-Xa wynosi 1,16 j.m./ml (n=16), przy średniej ekspozycji równej 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który osiągany jest drugiego dnia leczenia.³

W przypadku wielokrotnego podskórnego podawania leku zaobserwowano następujące prawidłowości:

• Przy dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę stan stacjonarny osiągany jest w 2 dniu leczenia, ze średnim wskaźnikiem ekspozycji wyższym o około 15% niż po podaniu pojedynczej dawki
• Przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest w 3-4 dniu leczenia, przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki, ze średnim maksymalnym stężeniem około 1,2 j.m./ml i minimalnym około 0,52 j.m./ml

Co istotne, objętość wstrzykiwanego produktu oraz stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na profil farmakokinetyczny leku. Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych dawek. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest niewielka, a kumulacja leku po wielokrotnym podawaniu podskórnym nie występuje.⁴

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie niższa w porównaniu do aktywności anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa obserwowana jest około 3-4 godziny po wstrzyknięciu podskórnym i osiąga wartości:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi.⁶

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest przede wszystkim w wątrobie, gdzie ulega rozpadowi do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej wskutek procesów desulfacji (rozerwania wiązań dwusiarczkowych) i/lub depolimeryzacji.⁷

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Eliminacja ma charakter jednofazowy, z okresem półtrwania wynoszącym od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu.

W procesie eliminacji istotną rolę odgrywają nerki – klirens nerkowy aktywnych metabolitów stanowi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych metabolitów wynosi 40% dawki.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że profil farmakokinetyczny leku u osób w podeszłym wieku nie różni się istotnie od profilu u osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że wraz z wiekiem czynność nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, co może skutkować zmniejszoną eliminacją enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby otrzymujących enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa skorelowane ze stopniem zaawansowania choroby wątroby (ocenianym według skali Childa-Pugha). To zmniejszenie aktywności wiąże się głównie ze spadkiem poziomu antytrombiny III (ATIII), wynikającym z ograniczonej syntezy ATIII u pacjentów z chorobami wątroby.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono liniową zależność między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona jako AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu przy łagodnych (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanych (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) zaburzeniach czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹¹

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) AUC w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65%, po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹²

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do parametrów w grupie kontrolnej, jednak parametr AUC był dwukrotnie wyższy niż w grupie kontrolnej.¹³

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę stwierdzono, że u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) średnie wartości AUC aktywności anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym w porównaniu z grupą kontrolną o prawidłowej masie ciała, przy czym maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega podwyższeniu.¹⁴

U pacjentów z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów zaobserwowano:

• u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) – zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)
• u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) – zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 27% w porównaniu z grupą kontrolną o prawidłowej masie ciała

¹⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego podawania.¹⁶