Właściwości farmakodynamiczne
Montelukast Teva 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów leukotrienowych, sklasyfikowanej kodem ATC: R03D C03. Substancja aktywna – montelukast sodowy – wywiera swoje działanie poprzez specyficzne mechanizmy farmakodynamiczne, które przekładają się na skuteczność kliniczną w kontroli objawów astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania

Podstawowe działanie montelukastu opiera się na antagonistycznym wpływie na receptory leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu prozbpalnym, uwalnianymi z różnych komórek zapalnych, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory prozapalne wiążą się z receptorami CysLT w drogach oddechowych, wywołując szereg reakcji patofizjologicznych charakterystycznych dla astmy: skurcz oskrzeli, nadmierne wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń oraz napływ eozynofilów do dróg oddechowych.²

Montelukast po podaniu doustnym wiąże się z wysokim powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. Badania kliniczne wykazały, że już małe dawki montelukastu (5 mg) skutecznie hamują skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwuje się już w ciągu dwóch godzin od podania doustnego. Co istotne, działanie bronchodylatacyjne montelukastu wykazuje efekt addytywny z działaniem β-agonistów.³

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast wykazuje kompleksowe działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych. Lek powoduje zahamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na antygen. W porównaniu z placebo, montelukast istotnie zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W odrębnych badaniach wykazano również znaczące zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (mierzone w plwocinie), co korelowało z poprawą klinicznej kontroli astmy u pacjentów w różnych grupach wiekowych (od 2 do 14 lat).⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znamienną poprawę parametrów spirometrycznych oraz zmniejszenie objawów astmy:⁵

• Poprawa porannej wartości FEV1 o 10,4% w porównaniu do 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 26,1% w porównaniu do 4,6% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy

Szczególnie istotne są wyniki badań dotyczące stosowania montelukastu w skojarzeniu z kortykosteroidami wziewnymi. Wykazano, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas terapii skojarzonej z beklometazonem w postaci wziewnej:⁶

• Zwiększenie FEV1 o 5,43% podczas terapii skojarzonej (beklometazon + montelukast) w porównaniu do 1,04% podczas monoterapii beklometazonem
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% podczas terapii skojarzonej w porównaniu do wzrostu o 2,64% podczas monoterapii beklometazonem

W porównaniu z monoterapią beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast wykazywał szybszą reakcję początkową na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia:⁷

• Zmiana FEV1 w stosunku do wartości początkowej: 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu
• Zmiana zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu vs -43,89% dla beklometazonu

Co istotne, u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną reakcję kliniczną jak u pacjentów leczonych beklometazonem. Około 42% pacjentów leczonych montelukastem uzyskało poprawę FEV1 o 11% lub więcej względem wartości początkowej, w porównaniu z około 50% pacjentów leczonych beklometazonem.⁸

Badania u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 2-5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę powodował istotną poprawę parametrów kontroli astmy w porównaniu z placebo. Warto podkreślić, że efekt ten obserwowano niezależnie od stosowanego dodatkowego leczenia kontrolującego (kortykosteroidy wziewne/w nebulizacji lub kromoglikan sodu wziewny/w nebulizacji). U 60% pacjentów nie stosowano żadnego innego leczenia kontrolującego.⁹

Montelukast wpływał korzystnie na następujące parametry:¹⁰

• Poprawa objawów dziennych, takich jak: kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu oraz ograniczenie aktywności
• Zmniejszenie nasilenia objawów nocnych
• Redukcja zużycia β-agonisty stosowanego doraźnie
• Zmniejszenie doraźnego zużycia kortykosteroidów w przypadku zaostrzenia astmy
• Zwiększenie liczby dni bez objawów astmy

Należy podkreślić, że efekt terapeutyczny montelukastu obserwowano już po pierwszej dawce leku.¹¹

W długoterminowym, 12-miesięcznym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku 2-5 lat z łagodną astmą i epizodami zaostrzeń, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę istotnie statystycznie (p≤0,001) zmniejszał roczny wskaźnik epizodów zaostrzeń astmy (EE) w porównaniu z placebo (1,60 EE vs 2,34 EE). Epizod zaostrzenia (EE) definiowano jako ≥3 kolejne dni z objawami dziennymi wymagającymi stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnych lub wziewnych) lub konieczność hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie rocznego wskaźnika EE wynosiło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1).¹²

Interesujące wyniki przyniosło badanie z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną (bez astmy przewlekłej). W tym 12-miesięcznym badaniu z grupą kontrolną placebo, montelukast podawano w dawce 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych przy pojawieniu się objawów sporadycznych. Nie zaobserwowano istotnych różnic między pacjentami leczonymi montelukastem a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, zdefiniowanych jako epizody wymagające interwencji medycznej (nieplanowanych wizyt lekarskich, wizyt na oddziale pomocy doraźnej, hospitalizacji) lub zastosowania kortykosteroidów systemowych.¹³

Badania u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów czynności układu oddechowego oraz zmniejszenie zapotrzebowania na leki doraźne:¹⁴

• Zmiana FEV1: +8,71% dla montelukastu vs +4,16% dla placebo (względem wartości początkowej)
• Zmiana porannego PEFR: +27,9 l/min dla montelukastu vs +17,8 l/min dla placebo (względem wartości początkowej)
• Zmiana zużycia β-agonisty stosowanego doraźnie: -11,7% dla montelukastu vs +8,2% dla placebo (względem wartości początkowej)

Porównanie montelukastu z flutykazonem

Szczególnie istotne wyniki przyniosło 12-miesięczne badanie porównujące skuteczność montelukastu i flutykazonu stosowanego wziewnie w kontroli astmy u dzieci i młodzieży w wieku 6-14 lat z astmą przewlekłą łagodną. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto procentowe zwiększenie liczby dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (ang. Rescue-Free Days, RFD).¹⁵

Po 12 miesiącach leczenia zaobserwowano:¹⁶

• Zwiększenie średniej RFD z 61,6% do 84,0% w grupie otrzymującej montelukast
• Zwiększenie średniej RFD z 60,9% do 86,7% w grupie leczonej flutykazonem

Różnica między porównywanymi grupami pod względem procentowego zwiększenia RFD w astmie, wyrażona w średniej LS, była statystycznie istotna (-2,8 przy 95% CI od -4,7 do -0,9), ale mieściła się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako „klinicznie nie gorsza”. Zarówno montelukast, jak i flutykazon spowodowały również poprawę innych wskaźników kontroli astmy ocenianych w ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia.¹⁷

W zakresie drugorzędowych kryteriów oceny zaobserwowano następujące zmiany:¹⁸

* Różnica nieistotna statystycznie
** Różnica istotna statystycznie

Napady astmy definiowano jako zaostrzenie wymagające stosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji.¹⁹

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

Montelukast wykazuje efektywność w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli. W 12-miesięcznym badaniu u dorosłych udokumentowano:²⁰

• Maksymalny spadek FEV1: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 44,22 min w grupie montelukastu vs 60,64 min w grupie placebo

Podobny efekt zaobserwowano w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 6-14 lat:²¹

• Maksymalny spadek FEV1: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości początkowej FEV1: 17,76 min w grupie montelukastu vs 27,98 min w grupie placebo

Warto zaznaczyć, że w obu badaniach działanie leku oceniano pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza 24-godzinną skuteczność leku.²²

Skuteczność u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, którzy jednocześnie przyjmowali wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem wykazało znaczącą poprawę kontroli astmy w porównaniu z placebo:²³

• Zmiana FEV1: +8,55% dla montelukastu vs -1,74% dla placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: -27,78% dla montelukastu vs +2,09% dla placebo (względem wartości początkowej)

Wyniki te potwierdzają szczególną skuteczność montelukastu w specyficznej grupie pacjentów z astmą współistniejącą z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, u których mechanizmy związane z leukotrienami odgrywają istotną rolę w patofizjologii choroby.²⁴