Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Montelukast Teva 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Montelukast Teva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania montelukastu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, działania fototoksycznego oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego.

Toksyczność ogólna

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano nieznaczne, przemijające zmiany w parametrach biochemicznych. Wśród tych zmian odnotowano wahania aktywności aminotransferazy alaninowej oraz zmiany stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy krwi. Zmiany te nie miały charakteru trwałego i ustępowały po zakończeniu podawania leku.¹

Obserwowane objawy toksyczności obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Warto podkreślić, że wymienione objawy toksyczności występowały po zastosowaniu dawek powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.^{17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.”>2}

W badaniach na małpach działania niepożądane pojawiały się dopiero po podaniu montelukastu w dawkach 150 mg/kg masy ciała na dobę, co przekładało się na ponad 232-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe w porównaniu do narażenia wywołanego dawką stosowaną klinicznie.^{232 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż po zastosowaniu dawki klinicznej).”>3}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały bardzo wysoki profil bezpieczeństwa montelukastu. Po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego myszom i szczurom w dawkach maksymalnych do 5000 mg/kg masy ciała (odpowiadającym 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie odnotowano żadnych przypadków zgonów zwierząt. Ta dawka stanowi około 25 000-krotność zalecanej dawki dobowej dla dorosłego człowieka o masie ciała 50 kg.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Montelukast został przebadany pod kątem potencjalnego wpływu na reprodukcję i rozwój płodu. W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono, że substancja:

• Nie wpływała na płodność ani zdolność do reprodukcji, gdy stosowano ją w dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna
• Przenikała przez barierę łożyskową
• Przenikała do mleka karmiących samic

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (ponad 69-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe w porównaniu do dawki klinicznej), zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała noworodków.^{69 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna) stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała noworodków. […] Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka u zwierząt.”>5}

W badaniach teratogenności prowadzonych na królikach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu do równoległej grupy kontrolnej. Efekt ten występował przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Co istotne, w analogicznych badaniach na szczurach nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.^{24 razy większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości.”>6}

Potencjał fototoksyczny

Przeprowadzono również ocenę potencjalnego działania fototoksycznego montelukastu przy ekspozycji na różne rodzaje promieniowania. Badania wykazały, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (dawka powodująca około 200-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) nie wykazywał działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) u myszy nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>7}

Mutagenność i rakotwórczość

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania montelukastu zostało dodatkowo potwierdzone w badaniach potencjału mutagennego i rakotwórczego. Montelukast:

• Nie wykazywał działania mutagennego w testach przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo
• Nie wykazywał działania rakotwórczego w badaniach prowadzonych na gryzoniach

Te dane istotnie potwierdzają bezpieczeństwo długotrwałego stosowania montelukastu.⁸

Zestawienie niekorzystnych efektów przedklinicznych w zależności od stosowanej dawki