Właściwości farmakokinetyczne leku Midiana (3 mg + 0,03 mg)

Midiana to złożony doustny środek antykoncepcyjny zawierający w każdej tabletce powlekanej 3 mg drospirenonu oraz 0,03 mg etynyloestradiolu. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu substancji czynnych, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Właściwości farmakokinetyczne drospirenonu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym drospirenon charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy, osiągające wartość około 38 ng/ml, jest obserwowane po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, spożywanie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną tej substancji czynnej.²

Dystrybucja

Zmniejszanie stężenia drospirenonu w surowicy po podaniu doustnym przebiega dwufazowo, a końcowy okres półtrwania wynosi 31 godzin. Drospirenon wiąże się głównie z albuminami surowicy, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitej ilości substancji czynnej w surowicy występuje w postaci niezwiązanej. Zwiększenie stężenia SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu została określona na 3,7 ± 12 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym ulega szybkiemu metabolizmowi. Główne metabolity obecne w osoczu to:

• kwasowa postać drospirenonu, powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu, powstający na drodze redukcji oraz późniejszego sprzęgania z siarczanami

Dodatkowo drospirenon podlega metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez enzym CYP3A4 układu cytochromu P450. W warunkach in vitro drospirenon wykazuje zdolność do hamowania w niewielkim lub umiarkowanym stopniu enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Substancja czynna jest wydalana głównie w postaci metabolitów – jedynie śladowe ilości drospirenonu są eliminowane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2 do 1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i z kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Warunki stanu stacjonarnego

Podczas jednego cyklu stosowania maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym, wynoszące około 70 ng/ml, osiągane jest po około 8 dniach stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku wynoszącym w przybliżeniu 3, który stanowi iloraz końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne drospirenonu różnią się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) – stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym jest zbliżone do stężenia u kobiet z prawidłową czynnością nerek.
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) – stężenie drospirenonu w surowicy jest średnio o 37% większe w porównaniu z kobietami z prawidłową czynnością nerek.

Drospirenon jest dobrze tolerowany przez kobiety z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Warto podkreślić, że stosowanie drospirenonu nie wykazywało istotnego klinicznie wpływu na stężenie potasu w surowicy u tych pacjentek.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano około 50% zmniejszenie klirensu po jednorazowym podaniu doustnym (Cl/F) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. Taka redukcja klirensu drospirenonu nie spowodowała jednak istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Nawet przy współistnieniu cukrzycy oraz jednoczesnym leczeniu spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii), nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Na podstawie tych danych można wnioskować, że podanie drospirenonu jest dobrze tolerowane przez pacjentki z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Grupy etniczne

Analizy porównawcze nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce drospirenonu lub etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej a kobietami pochodzącymi z Japonii.⁹

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie substancji w osoczu (przy dawce 30 μg), wynoszące około 100 pg/ml, osiągane jest w ciągu 1-2 godzin po podaniu. Należy podkreślić, że etynyloestradiol podlega silnemu efektowi pierwszego przejścia, który wykazuje znaczne zróżnicowanie osobnicze. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 45%.¹⁰

Dystrybucja

Etynyloestradiol charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji wynoszącą 5 l/kg, a wiązanie z białkami osocza sięga około 98%. Istotną właściwością tej substancji jest indukcja wątrobowej syntezy SHBG i CBG. Podczas stosowania etynyloestradiolu w dawce 30 µg stężenie SHBG w osoczu zwiększa się z 70 do około 350 nmol/l. Badania wykazały, że niewielkie ilości etynyloestradiolu przenikają do mleka matki, stanowiąc około 0,02% przyjętej dawki.¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w jelitach i w wątrobie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• hydroksylację pierścienia aromatycznego
• tworzenie różnorodnych metabolitów hydroksylowanych i metylowanych
• tworzenie koniugatów z glukuronidami i siarczanami

Klirens metaboliczny etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 5 ml/min/kg. W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol jest:

• odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• inhibitorem mechanizmu działania CYP3A4/5, CYP2C8 oraz CYP2J2

¹²

Eliminacja

Praktycznie nie stwierdza się wydalania etynyloestradiolu w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia. Okres półtrwania w fazie eliminacji etynyloestradiolu wynosi 20 godzin.¹³

Warunki stanu stacjonarnego

Warunki stanu stacjonarnego etynyloestradiolu ustalają się w drugiej połowie cyklu stosowania. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem wynoszącym około 1,4 do 2,1.¹⁴

Porównanie parametrów farmakokinetycznych substancji czynnych leku Midiana