Właściwości farmakokinetyczne
Mibrex 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban wykazuje określony profil farmakokinetyczny, który warunkuje jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne leku Mibrex (rywaroksaban) w dawce 10 mg w postaci tabletek powlekanych, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz wpływu różnych czynników na te parametry.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym utrzymuje się na wysokim poziomie 80-100% dla dawki w postaci tabletki 10 mg, niezależnie od tego, czy lek jest przyjmowany na czczo czy z posiłkiem.²

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na Cmₐₓ. W związku z tym, rywaroksaban w postaci tabletki 10 mg może być przyjmowany w czasie jedzenia lub niezależnie od posiłku.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem rywaroksabanu, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i współczynnika wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zjawisko to jest bardziej wyraźne w stanie na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%. Wyjątek stanowi dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka i wynosi około 70%.⁵

Należy zwrócić szczególną uwagę na miejsce uwalniania rywaroksabanu w przewodzie pokarmowym, ponieważ ma to istotny wpływ na wchłanianie leku. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.⁶ Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i obniżonej ekspozycji na lek.⁷

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leku w postaci całej tabletki, wykazano, że dostępność biologiczna (AUC i Cmₐₓ) dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem, była porównywalna z całą tabletką.⁸ Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można prawdopodobnie zastosować również dla mniejszych dawek leku, w tym dawki 10 mg.⁹

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza u ludzi, wynoszącym około 92% do 95%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina.¹⁰ Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu obejmuje około 2/3 podanej dawki, przy czym połowa zmetabolizowanej części jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹²

Rywaroksaban jest metabolizowany przez kilka układów enzymatycznych, w tym CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.¹³ Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁴

W osoczu ludzkim rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, będąc najważniejszym związkiem. Nie zidentyfikowano żadnego głównego ani aktywnego krążącego metabolitu.¹⁵ Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala sklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁶

Okres półtrwania w fazie eliminacji różni się w zależności od drogi podania i wieku pacjenta. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny.¹⁷ Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu w tej grupie wiekowej.²⁰ Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u osób starszych.²¹

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu, powodując zmiany mniejsze niż 25%.<sup data-drug="Mibrex" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%).”>22 Z tego względu nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania w zależności od masy ciała.²³

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²⁴

Zaburzenie czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby wpływa na parametry farmakokinetyczne rywaroksabanu:

• U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu – średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do zdrowej grupy kontrolnej.²⁵
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) zaobserwowano znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników.²⁶ Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa.²⁷ W tej grupie pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²⁸
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.²⁹

W zakresie działania farmakodynamicznego, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa oraz 2,1-krotnie bardziej wydłużony czas protrombinowy (PT) w porównaniu do zdrowych ochotników.³⁰ Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem a PT.³¹

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.³²

Zaburzenie czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban jest skorelowana ze stopniem zaburzenia czynności nerek, określanym na podstawie klirensu kreatyniny:

Powyższe dane wskazują na wzrost stężenia rywaroksabanu w osoczu oraz nasilenie działania farmakodynamicznego proporcjonalnie do stopnia zaburzenia czynności nerek.³³

Brak jest danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min.<sup data-drug="Mibrex" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 34 Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi (92-95%) rywaroksaban nie podlega dializie.³⁵

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 15-29 ml/min.<sup data-drug="Mibrex" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 36

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnie geometryczne stężenia (90% przedział predykcji) mierzone w czasie odpowiadającym maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawkowania wynosiły:³⁷

• 2-4 godziny po podaniu (maksymalne stężenie): 101 (7-273) µg/l
• około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie): 14 (4-51) µg/l

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek od 5 do 30 mg stosowanych dwa razy na dobę.³⁸

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emₐₓ (model maksymalnego efektu). Dla zależności między stężeniem rywaroksabanu a czasem protrombinowym (PT) lepszy okazał się model odcięcia liniowego.³⁹ W zależności od zastosowanego odczynnika do oznaczania PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił około 13 sekund, a nachylenie krzywej wynosiło około 3 do 4 sekund/(100 µg/l).⁴⁰

Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. U pacjentów po zabiegu operacyjnym obserwowano zmianę wyjściowych wartości aktywności czynnika Xa i PT w związku z zabiegiem, co powodowało różnice w stopniu nachylenia krzywej zależności stężenia od PT między dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.⁴¹

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).⁴²