Właściwości farmakokinetyczne metamizolu

Metamizol Krka (500 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji) zawiera jako substancję czynną metamizol sodowy jednowodny, którego właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem różnic w parametrach farmakokinetycznych w zależności od drogi podania oraz stanu klinicznego pacjenta.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym metamizol ulega całkowitej hydrolizie do czynnego farmakologicznie metabolitu 4-N-metyloaminoantypiryny (MAA), którego biodostępność wynosi około 90%. Biodostępność MAA jest nieco większa po podaniu doustnym niż po podaniu pozajelitowym. Warto podkreślić, że jednoczesne przyjmowanie posiłków nie ma istotnego wpływu na kinetykę metamizolu.²

Badania biodostępności roztworu podanego domięśniowo, przeprowadzone w 1989 roku u 12 osób, wykazały, że maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) 4-MAA po podaniu domięśniowym 1 g metamizolu wynosi 11,4 ± 3,12 mg/l, natomiast po podaniu dożylnym w ciągu 2 minut – 64,1 ± 14,8 mg/l. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (tmax) po podaniu domięśniowym wyniósł 1,67 ± 0,69 h, a powierzchnia pod krzywą stężenie/czas (AUC) – 62,1 ± 15,9 mg × h/l. Całkowita biodostępność roztworu podanego domięśniowo, mierzona jako AUC dla stężenia 4-MAA w osoczu, wynosi 87%.³

Metabolizm

Metamizol podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Główny metabolit metamizolu, 4-N-metyloaminoantypiryna (MAA), ulega dalszemu metabolizmowi w wątrobie poprzez procesy utleniania, demetylacji, a następnie acetylacji. Działanie kliniczne wykazuje głównie MAA, a w pewnym stopniu także jeden z jej metabolitów – 4-aminoantypiryna (AA). Wartość pola pod krzywą (AUC) dla AA wynosi około 25% pola pod krzywą dla MAA.⁴

Pozostałe metabolity metamizolu – 4-N-acetyloaminoantypiryna (AAA) i 4-N-formyloaminoantypiryna (FAA) – są prawdopodobnie farmakologicznie nieaktywne. Farmakokinetyka wszystkich metabolitów metamizolu ma charakter nieliniowy, choć kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest dotychczas w pełni poznane. Warto podkreślić, że podczas krótkotrwałego leczenia kumulacja metabolitów ma niewielkie znaczenie.⁵

Dystrybucja

Metabolity metamizolu wykazują różny stopień wiązania z białkami osocza. Wiązanie z białkami wynosi 58% dla MAA, 48% dla AA, 18% dla FAA i tylko 14% dla AAA. Metamizol przenika przez barierę łożyskową, a jego metabolity są wydzielane do mleka kobiecego, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁶

Eliminacja

Po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy wynosi dla metamizolu około 14 minut. Około 96% znakowanej izotopem promieniotwórczym dawki wykrywane jest w moczu, a około 6% w kale, co wskazuje na dominującą rolę wydalania nerkowego.⁷

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki metamizolu, około 85% metabolitów zostaje wydalone z moczem, z czego:

• 3 ± 1% stanowi MAA
• 6 ± 3% stanowi AA
• 26 ± 8% stanowi AAA
• 23 ± 4% stanowi FAA

⁸

Klirens nerkowy poszczególnych metabolitów po pojedynczej doustnej dawce 1 g metamizolu wynosi:

• dla MAA: 5 ± 2 ml/min
• dla AA: 38 ± 13 ml/min
• dla AAA: 61 ± 8 ml/min
• dla FAA: 49 ± 5 ml/min

⁹

Okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy dla poszczególnych metabolitów wynosi:

• dla MAA: 2,7 ± 0,5 godziny
• dla AA: 3,7 ± 1,3 godziny
• dla AAA: 9,5 ± 1,5 godziny
• dla FAA: 11,2 ± 1,5 godziny

¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku i z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się 2-3-krotny wzrost wartości AUC w porównaniu do osób młodszych. Z kolei u pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji MAA i FAA po podaniu pojedynczej dawki doustnej zwiększa się około 3-krotnie, natomiast w przypadku AA i AAA wzrost ten nie jest tak znaczący. Ze względu na zmienioną farmakokinetykę, u pacjentów z tych grup należy unikać stosowania dużych dawek leku.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostępne dane wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszoną szybkość eliminacji niektórych metabolitów, szczególnie AAA i FAA. Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek należy unikać stosowania dużych dawek metamizolu.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka metamizolu u dzieci i młodzieży charakteryzuje się szybszą eliminacją metabolitów w porównaniu do populacji osób dorosłych. Ta różnica ma istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania i częstości podawania leku w tej grupie wiekowej.¹³