Właściwości farmakokinetyczne leku Memantine Glenmark

Memantyna, substancja czynna leku Memantine Glenmark, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jej działanie terapeutyczne w chorobie Alzheimera. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych memantyny chlorowodorku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Biodostępność memantyny po podaniu doustnym jest wyjątkowo wysoka i wynosi około 100%, co świadczy o niemal całkowitym wchłanianiu leku z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest stosunkowo późno, bo między 3 a 8 godziną od momentu podania leku. Warto zaznaczyć, że dotychczasowe badania nie wskazują na istotny wpływ pokarmu na proces wchłaniania memantyny, co daje pewną elastyczność w stosowaniu leku względem posiłków.²

Dystrybucja

Przy standardowym dawkowaniu 20 mg na dobę, stężenia memantyny w osoczu osiągają stan równowagi w zakresie od 70 ng/ml do 150 ng/ml (co odpowiada 0,5-1 μmol). Należy podkreślić, że obserwuje się znaczną zmienność osobniczą w tym zakresie, co może tłumaczyć różnice w odpowiedzi na leczenie u poszczególnych pacjentów.³

Istotnym parametrem z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej jest zdolność memantyny do przenikania przez barierę krew-mózg. Przy dawkach dobowych w zakresie od 5 mg do 30 mg, średnia wartość współczynnika rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy a osocze wynosi 0,52, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do ośrodkowego układu nerwowego. Objętość dystrybucji memantyny jest stosunkowo duża i wynosi około 10 l/kg, co wskazuje na jej rozległe rozprowadzanie w organizmie.⁴

Memantyna w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza – wiązanie to wynosi około 45%, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami konkurującymi o miejsca wiązania z białkami.⁵

Metabolizm

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki memantyny jest fakt, że zdecydowana większość substancji aktywnej (około 80%) krąży we krwi w postaci niezmienionej. Jest to istotne z klinicznego punktu widzenia, gdyż to niezmieniona memantyna odpowiada za efekt terapeutyczny jako antagonista receptorów NMDA.⁶

Główne metabolity memantyny zidentyfikowane u człowieka to:

• N-3,5-dimetylogludantan – produkt przemian memantyny
• Mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny
• 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan

Istotne jest, że wymienione metabolity, w przeciwieństwie do leku macierzystego, nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów NMDA, więc nie przyczyniają się do efektu terapeutycznego.⁷

Badania in vitro nie wykazały udziału układu enzymatycznego cytochromu P450 w przemianach metabolicznych memantyny, co zmniejsza potencjał interakcji lekowych na poziomie metabolizmu wątrobowego.⁸

W badaniach z użyciem znakowanej izotopowo 14C memantyny podawanej doustnie, odzyskano średnio 84% podanej dawki w ciągu 20 dni, przy czym ponad 99% wydalone zostało przez nerki. Dane te potwierdzają, że droga nerkowa jest dominującą drogą eliminacji memantyny.⁹

Eliminacja

Eliminacja memantyny z organizmu przebiega zgodnie z modelem jednowykładniczym. Końcowy okres półtrwania (t1/2) jest relatywnie długi i wynosi od 60 do 100 godzin, co umożliwia stosowanie leku w schemacie raz na dobę.¹⁰

U ochotników z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens memantyny (Cltot) wynosi 170 ml/min/1,73 m². Klirens nerkowy obejmuje zarówno proces wydalania kanalikowego, jak i proces wchłaniania zwrotnego z kanalików nerkowych, który prawdopodobnie zachodzi przy udziale specyficznych białek transportujących kationy.¹¹

Szczególnie istotny z klinicznego punktu widzenia jest wpływ pH moczu na eliminację memantyny. Alkalizacja moczu może znacząco, bo 7-9-krotnie, spowolnić szybkość wydalania memantyny przez nerki. Do alkalizacji moczu może dojść na skutek radykalnej zmiany diety (np. przejście z diety mięsnej na wegetariańską) lub po przyjmowaniu dużych ilości leków alkalizujących treść żołądkową.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do 40 mg. Oznacza to, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu, co umożliwia przewidywalne dostosowanie dawkowania.¹³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Przy zastosowaniu standardowej dawki dobowej 20 mg memantyny, jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość stałej hamowania (ki), która dla memantyny wynosi 0,5 μmol w korze płatów czołowych ludzkiego mózgu. Jest to stężenie terapeutyczne, zapewniające optymalne działanie memantyny jako antagonisty receptorów NMDA, co przekłada się na skuteczność kliniczną leku.¹⁴