Właściwości farmakodynamiczne memantyny

Memantyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciw otępieniu, oznaczonej kodem ATC: N06DX01. Substancja ta wykazuje działanie farmakodynamiczne ukierunkowane na specyficzne receptory w ośrodkowym układzie nerwowym, co czyni ją wartościową opcją terapeutyczną w leczeniu otępienia neurodegeneracyjnego.¹

Mechanizm działania

Aktualny stan wiedzy dostarcza przekonujących dowodów na istotną rolę zaburzeń neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego w patogenezie otępienia neurodegeneracyjnego. Zaburzenia te, zwłaszcza dotyczące receptorów NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), przyczyniają się zarówno do wystąpienia objawów klinicznych, jak i postępu choroby neurodegeneracyjnej.²

Memantyna charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania – jest niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA o średnim powinowactwie, zależnym od potencjału. Dzięki temu modyfikuje ona patologicznie podwyższone stężenia glutaminianu, które mogą prowadzić do dysfunkcji neuronalnej w przebiegu otępienia. Działanie to pozwala na normalizację transmisji glutaminergicznej i ochronę komórek nerwowych przed ekscytotoksycznością.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność memantyny została potwierdzona w szeregu badań klinicznych obejmujących pacjentów z chorobą Alzheimera o różnym stopniu nasilenia.

Choroba Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Kluczowe badanie monoterapii memantyną przeprowadzono wśród 252 pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego leczonych ambulatoryjnie. Na początku badania całkowita punktacja w skali MMSE (Mini-Mental State Examination) wynosiła 3-14 punktów. Po 6 miesiącach terapii wykazano istotne korzyści leczenia memantyną w porównaniu do placebo w trzech głównych domenach:⁴

• funkcjonowanie oceniane na podstawie wywiadu z pacjentem i opiekunem (CIBIC-plus: clinician’s interview based impression of change) – p=0,025
• wykonywanie codziennych czynności życiowych oceniane za pomocą skali ADCS-ADLsev (Alzheimer’s disease cooperative study – activities of daily living) – p=0,003
• funkcje poznawcze mierzone za pomocą skali SIB (severe impairment battery) – p=0,002

⁵

Choroba Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego

W badaniu klinicznym z udziałem 403 pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (punktacja w skali MMSE na początku badania: 10-22 punkty) udokumentowano statystycznie istotną przewagę memantyny nad placebo. Korzyści terapeutyczne obserwowano w 24. tygodniu leczenia na podstawie analizy LOCF (Last Observation Carried Forward) w zakresie:⁶

• funkcji poznawczych ocenianych za pomocą podskali ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – p=0,003
• ogólnej oceny klinicznej (CIBIC-plus) – p=0,004

Warto jednak zauważyć, że w innym badaniu monoterapii z udziałem 470 pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (MMSE: 11-23 punkty) nie uzyskano statystycznie istotnej korzyści w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 24 tygodniach obserwacji w prospektywnie definiowanej początkowej analizie.⁷

Metaanaliza badań klinicznych

Przeprowadzono metaanalizę wyników sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania poniżej 20 punktów). Analiza obejmowała badania monoterapii memantyną, jak również badania z jednoczesnym stosowaniem stałej dawki inhibitora acetylocholinesterazy.⁸

Metaanaliza wykazała statystycznie istotną przewagę memantyny nad placebo w trzech kluczowych obszarach:⁹

• funkcje poznawcze – poprawa lub stabilizacja zdolności kognitywnych
• ogólna ocena kliniczna – kompleksowa ocena stanu pacjenta
• codzienne funkcjonowanie – zachowanie zdolności wykonywania podstawowych czynności życiowych

Szczególnie istotne są wyniki analizy dotyczącej pacjentów, u których występowało pogorszenie w trzech głównych domenach oceny. Memantyna okazała się statystycznie istotnie skuteczniejsza w zapobieganiu pogorszeniu stanu klinicznego – dwukrotnie więcej pacjentów w grupie placebo (21%) w porównaniu z grupą memantyny (11%) doświadczyło pogorszenia we wszystkich trzech punktach oceny (p<0,0001).¹⁰

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Memantyna, jako niekompetycyjny antagonista receptorów NMDA o średnim powinowactwie, moduluje patologicznie podwyższone poziomy glutaminianu w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera. Działanie farmakodynamiczne jest ukierunkowane na normalizację transmisji glutaminergicznej, co przekłada się na mierzalne korzyści kliniczne w zakresie funkcji poznawczych, ogólnego stanu klinicznego i codziennego funkcjonowania pacjentów. Skuteczność terapeutyczna została potwierdzona zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z inhibitorami acetylocholinesterazy, głównie u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nasileniem choroby Alzheimera.