Właściwości farmakodynamiczne leku Maysiglu

Sytagliptyna, substancja czynna leku Maysiglu (dostępnego w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w cukrzycy, a dokładniej do leków obniżających stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insulin, sklasyfikowanych kodem ATC: A10BH01. Jest to doustny lek hipoglikemizujący z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), którego działanie przyczynia się do znaczącej poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania

Działanie terapeutyczne sytagliptyny opiera się na mechanizmie pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony inkretynowe, takie jak glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), stanowią kluczowe elementy endogennego systemu kontrolującego homeostazę glukozy. Są one uwalniane w jelicie przez całą dobę, ze wzrostem wydzielania w odpowiedzi na spożycie pokarmu.²

W warunkach prawidłowego lub podwyższonego stężenia glukozy we krwi, GLP-1 i GIP stymulują syntezę insuliny oraz jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi poprzez aktywację wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych z udziałem cyklicznego AMP. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta trzustki oraz nasila biosyntezę i uwalnianie insuliny. Wraz ze wzrostem stężenia insuliny następuje zwiększony wychwyt glukozy przez tkanki. Dodatkowo, GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie i w konsekwencji do obniżenia stężenia glukozy we krwi.³

Ważną cechą działania GLP-1 i GIP jest ich zależność od stężenia glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie dochodzi do stymulacji uwalniania insuliny ani zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Pobudzenie uwalniania insuliny przez oba hormony inkretynowe nasila się dopiero wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię.⁴

W warunkach fizjologicznych aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczana przez enzym DPP-4, który powoduje ich szybką hydrolizę do nieaktywnych produktów. Sytagliptyna, jako selektywny inhibitor enzymu DPP-4, zapobiega tej hydrolizie, zwiększając tym samym stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Prowadzi to do zwiększenia uwalniania insuliny oraz zmniejszenia stężenia glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, te modulowane przez sytagliptynę zmiany stężenia hormonów skutkują zmniejszeniem wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz redukcją stężenia glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku.⁵

Mechanizm działania sytagliptyny, zależny od stężenia glukozy, zasadniczo różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych. Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna ogólnie poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.⁷

Monoterapia sytagliptyną

Skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii sytagliptyną oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Sytagliptyna podawana w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii prowadziła do istotnej poprawy parametrów glikemicznych w porównaniu z placebo w badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano znaczące obniżenie wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG). Ponadto, odnotowano poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz wskaźników reaktywności komórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku.⁸

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny jest zbliżona do placebo częstość występowania hipoglikemii. Dodatkowo, w obu badaniach monoterapii nie zaobserwowano zwiększenia masy ciała u pacjentów przyjmujących sytagliptynę w porównaniu do niewielkiego zmniejszenia masy ciała w grupie placebo.⁹

Sytagliptyna w leczeniu skojarzonym

Skuteczność sytagliptyny została również potwierdzona w badaniach dotyczących leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. W dwóch 24-tygodniowych badaniach oceniających sytagliptynę w jednorazowej dawce dobowej 100 mg jako składnik terapii skojarzonej (jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, drugie w skojarzeniu z pioglitazonem), zaobserwowano istotną poprawę parametrów glikemicznych w porównaniu z placebo. Co ważne, zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z grupą placebo, a częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach.¹⁰

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do tych schematów leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Jednakże u pacjentów leczonych sytagliptyną w tej kombinacji zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹¹

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano efektywność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Wprowadzenie sytagliptyny do tego schematu leczenia skutkowało istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej była porównywalna między grupą otrzymującą sytagliptynę a grupą placebo, podobnie jak częstość występowania hipoglikemii.¹²

Sytagliptyna w skojarzeniu z insuliną

Przeprowadzono również 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). W badaniu uczestniczyli pacjenci przyjmujący różne formy insulinoterapii. U pacjentów stosujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę, natomiast u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę.¹³

Dodanie sytagliptyny do insuliny przyniosło znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano istotnej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹⁴

Sytagliptyna w leczeniu początkowym

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, oceniano skuteczność sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę). Taka terapia skojarzona wykazała istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo, natomiast w grupie pacjentów stosujących wyłącznie sytagliptynę nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach terapeutycznych.¹⁵