Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny (substancji czynnej leku Maysiglu) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo przebadane u różnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, istotną dla personelu medycznego przy doborze odpowiedniej terapii.

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, szczytowe stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast maksymalne stężenie (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, dlatego lek Maysiglu może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.¹

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24h nie określono bezpośredniej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, podczas gdy wzrost C24h był mniejszy niż proporcjonalny w stosunku do dawki.²

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję tkankową leku. Istotną cechą farmakokinetyczną sytagliptyny jest jej niewielki stopień wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny wynosi zaledwie 38%. Ta cecha może wpływać na dostępność wolnej frakcji leku i jego aktywność terapeutyczną.³

Metabolizm

Sytagliptyna w przeważającej mierze jest eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, co świadczy o tym, że metabolizm leku ma jedynie drugorzędne znaczenie w całościowym procesie eliminacji. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci.⁴

Badania z zastosowaniem znakowanej izotopowo sytagliptyny ([14C]sytagliptyna) wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów leku. Wykryto sześć metabolitów, ale występują one jedynie w śladowych stężeniach i przypuszczalnie nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi. Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro.⁵

Istotną informacją z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych jest fakt, że sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co potwierdzono w badaniach in vitro.⁶

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanej izotopowo sytagliptyny wykazały, że po doustnym podaniu zdrowym osobom, około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalny stopień akumulacji przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 mL/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji nerkowej, choć kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało jednoznacznie ustalone. Lek jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w jego eliminacji nerkowej. Jednakże cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro lek nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), przy stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna w populacjach szczególnych

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 są zasadniczo podobne, co wskazuje na przewidywalny profil farmakokinetyczny leku niezależnie od wskazania do stosowania.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. W badaniu niezaślepionym z użyciem dawki jednorazowej (50 mg) oceniano farmakokinetykę u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Badanie obejmowało pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).¹¹

Dodatkowo przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej w celu oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD).¹²

Wyniki badań wykazały następujące zależności między stopniem zaburzenia czynności nerek a AUC sytagliptyny w osoczu:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 mL/min) – AUC zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do zdrowych osób¹³
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 mL/min) – AUC zwiększone około 1,6-krotnie¹⁴
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 mL/min) – AUC zwiększone około 2-krotnie¹⁵
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC zwiększone około 4-krotnie¹⁶

Warto podkreślić, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – około 13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki.¹⁷

Z powyższych względów, u pacjentów z GFR <45 mL/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek. Natomiast dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ze względu na brak klinicznie znaczącego zwiększenia AUC, dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów według skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie istnieją natomiast dane z doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów według skali Child-Pugh).¹⁹

Biorąc pod uwagę fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku.²⁰

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Wynika to z analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań, które wykazały, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²¹

Warto jednak zauważyć, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, ale różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.²²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, podając im dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²³

Różnicy tej nie uznaje się za klinicznie istotną w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, co potwierdzono na podstawie liniowej zależności PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika) między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.²⁴

Inne cechy charakterystyczne populacji

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analiza danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁵