Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Maysiglu 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny wykazały szereg efektów zależnych od dawki w modelach zwierzęcych. Profil toksykologiczny wskazuje na stosunkowo szeroki margines bezpieczeństwa względem dawek stosowanych klinicznie u ludzi, co pozwala na lepsze zrozumienie potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku Maysiglu.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na gryzoniach i innych zwierzętach

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym znacznie przekraczającym poziom stosowany u ludzi. Efekty hepatotoksyczne i nefrotoksyczne występowały dopiero przy ekspozycji przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia człowieka, natomiast przy 19-krotnym przekroczeniu narażenia ludzkiego nie obserwowano żadnych negatywnych efektów.²

U szczurów zaobserwowano specyficzny efekt działania sytagliptyny na uzębienie – nieprawidłowości siekaczy występowały przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Warto podkreślić, że w 14-tygodniowym badaniu na szczurach przy niższym narażeniu (58-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną) nie stwierdzono żadnego wpływu na uzębienie. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Neurotoksyczność w badaniach na psach

W badaniach na psach odnotowano przemijające, związane z leczeniem objawy neurologiczne przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Obserwowane objawy obejmowały:

• Zmiany oddechowe – oddychanie z otwartym pyskiem
• Zaburzenia wydzielania – ślinienie się
• Zaburzenia pokarmowe – pieniste wymioty
• Zaburzenia neurologiczne – ataksja, drżenie
• Zmiany behawioralne – ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy tym samym poziomie narażenia (23-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi). Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁴

Genotoksyczność i potencjał kancerogenny

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny. W zakresie działania kancerogennego zaobserwowano zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku:⁵

• Myszy – brak działania rakotwórczego
• Szczury – zwiększona częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi

Warto podkreślić, że obserwowane zmiany nowotworowe w wątrobie u szczurów były prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Wykazano bowiem korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby w tym modelu. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do stosowania leku u ludzi.⁶

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania wpływu sytagliptyny na rozrodczość i rozwój obejmowały ocenę:

1. Wpływu na płodność – nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed kryciem i w trakcie krycia.⁷
2. Rozwoju przed-/pourodzeniowego – w badaniach na szczurach sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych na rozwój pre- i postnatalny.⁸
3. Toksycznego wpływu na rozwój płodu – u szczurów zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.⁹

U królików odnotowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka

Badania na karmiących samicach szczurów wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka, przy czym stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Obserwacja ta ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w okresie laktacji.¹¹