Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Maysiglu, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach toksykologicznych na gryzoniach wykazano, że sytagliptyna może wywierać toksyczne działanie na wątrobę i nerki, jednak jedynie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych zmian w tych narządach, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u człowieka. Jednakże w 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż u ludzi. Znaczenie tych obserwacji dla pacjentów nie zostało ustalone.³

Neurotoksyczność i miotoksyczność

W badaniach na psach obserwowano przemijające objawy neurologiczne przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne. Objawy te obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw sugerujący zaburzenia oddechowe
• Ślinienie się – wskazujące na podrażnienie błony śluzowej lub reakcję autonomiczną
• Pieniste wymioty – mogące świadczyć o podrażnieniu przewodu pokarmowego
• Ataksja – oznaczająca zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – wskazujące na zaburzenia układu nerwowego
• Ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – sugerujące dyskomfort lub osłabienie

Te objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.⁴

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie ekspozycję u człowieka. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na parametry neurologiczne ani mięśniowe przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, co potwierdza wysoki współczynnik bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa leku. Przeprowadzono również szczegółowe badania kancerogenezy u dwóch gatunków gryzoni.⁶

U myszy sytagliptyna nie wykazała działania rakotwórczego. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka.⁷

Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a powstawaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotne narażenie w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach przedklinicznych oceniono także wpływ sytagliptyny na płodność oraz rozwój zarodkowo-płodowy i pourodzeniowy. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia.⁹

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wykazała żadnych działań niepożądanych.¹⁰

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹¹

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

Dodatkowe badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta informacja może być istotna przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹³