Właściwości farmakodynamiczne leku Maysiglu

Maysiglu (sytagliptyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insulin, kod ATC: A10BH01. Stanowi ona przedstawiciela klasy doustnych leków hipoglikemizujących znanych jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). ¹

Mechanizm działania

Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania sytagliptyny jest efektem pośredniczenia w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony inkretynowe, do których zaliczamy glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), uwalniane są w jelicie w sposób ciągły, a ich stężenie wzrasta w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Stanowią one integralną część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. ²

Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Proces ten odbywa się poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta oraz stymuluje biosyntezę i uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy przez tkanki. ³

Dodatkowo GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Redukcja stężenia glukagonu, przy jednoczesnym wzroście stężenia insuliny, prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, co w konsekwencji powoduje zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. ⁴

Istotną cechą działania hormonów GLP-1 i GIP jest ich glukozozależność. Oznacza to, że gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. W przypadku obu hormonów, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co ważne, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. ⁵

Aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczana przez enzym dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4), który powoduje szybką hydrolizę tych hormonów do nieaktywnych metabolitów. Sytagliptyna, jako inhibitor DPP-4, zapobiega hydrolizie inkretyn, zwiększając tym samym stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez to działanie, lek zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. ⁶

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, zmiany stężenia insuliny i glukagonu indukowane przez sytagliptynę prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz obniżenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. ⁷

Mechanizm działania sytagliptyny, zależny od stężenia glukozy, różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9. ⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wyniki badań klinicznych wykazały, że sytagliptyna ogólnie poprawiała kontrolę glikemii, zarówno stosowana w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. ⁹

Monoterapia sytagliptyną

W dwóch badaniach oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w monoterapii, trwających odpowiednio 18 i 24 tygodnie, wykazano, że podawanie leku w dawce 100 mg raz na dobę powodowało istotną poprawę w zakresie wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG) w porównaniu z placebo. ¹⁰

Zaobserwowano także poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym wskaźnika HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz wskaźników reaktywności komórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek. ¹¹

Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości obserwowanej w grupie placebo. Istotne jest również, że stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi, w przeciwieństwie do niewielkiego zmniejszenia masy ciała obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo. ¹²

Sytagliptyna w leczeniu skojarzonym

W dwóch 24-tygodniowych badaniach klinicznych, oceniających sytagliptynę jako składnik leczenia skojarzonego (jedno w skojarzeniu z metforminą, drugie z pioglitazonem), wykazano, że stosowanie sytagliptyny w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiało parametry glikemii w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z placebo. W obu badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. ¹³

Skojarzenie z glimepirydem

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Wykazano, że dodanie sytagliptyny do tych schematów leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. ¹⁴

Skojarzenie z pioglitazonem i metforminą

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tego schematu leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była również zbliżona w obu grupach. ¹⁵

Skojarzenie z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę, natomiast u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę. ¹⁶

Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. ¹⁷

Leczenie początkowe – skojarzenie z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. ¹⁸

Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. Nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych. ¹⁹