Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny – wprowadzenie

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Maysiglu, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie terapeutyczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych leku z podziałem na kluczowe procesy: wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację, a także charakterystykę farmakokinetyczną w specyficznych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna wykazuje korzystny profil wchłaniania po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u zdrowych ochotników, substancja czynna jest szybko absorbowana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co świadczy o efektywnym wchłanianiu substancji czynnej.²

Istotną praktyczną właściwością sytagliptyny jest brak wpływu posiłków na jej farmakokinetykę. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie zmienia parametrów farmakokinetycznych, co umożliwia podawanie produktu Maysiglu zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.³

W odniesieniu do proporcjonalności dawki, osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Jednak w przypadku parametrów Cmax i C24h (stężenie po 24 godzinach) nie wykazano pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, podczas gdy wzrost C24h jest mniejszy niż wynikałoby to z takiej zależności.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vd) wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża wartość sugeruje, że lek jest dystrybuowany do tkanek pozanaczyniowych. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza stanowi zaledwie 38% całkowitej ilości leku w krwiobiegu.⁵

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku, ponieważ substancja czynna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Około 79% podanej dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w niezmienionej formie, co wskazuje na ograniczony udział procesów metabolicznych w całkowitym klirensie leku.⁶

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyny) około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Dotychczas zidentyfikowano sześć metabolitów sytagliptyny, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dodatkowo ustalono, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP, takich jak: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Te właściwości farmakokinetyczne zmniejszają prawdopodobieństwo interakcji międzylekowych na poziomie układu cytochromu P450.⁸

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyny) osobom zdrowym, praktycznie cała (około 100%) podana dawka radioaktywna była eliminowana w ciągu tygodnia od podania – 87% z moczem i 13% z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalny stopień akumulacji przy podawaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 mL/min.¹⁰

Proces eliminacji sytagliptyny przez nerki odbywa się głównie z udziałem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, chociaż znaczenie kliniczne tego procesu nie zostało jednoznacznie określone.¹¹

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Jednak, co istotne, cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Dodatkowo wykazano, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹²

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może działać jako słaby inhibitor glikoproteiny p.¹³

Charakterystyka farmakokinetyczna w specyficznych populacjach pacjentów

Osoby zdrowe a pacjenci z cukrzycą typu 2

Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny są zbliżone u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co wskazuje na brak istotnego wpływu samej choroby na procesy ADME (wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie) leku.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny, co wynika z dominującej roli nerek w eliminacji leku. Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające właściwości farmakokinetyczne zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, porównując wyniki z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.¹⁵

Badania wykazały, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 mL/min) wartość AUC sytagliptyny w osoczu była zwiększona odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Takie zwiększenie ekspozycji na lek nie jest jednak klinicznie istotne, dlatego w tych grupach pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.¹⁶

U pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano znacznie wyższe wartości AUC sytagliptyny w osoczu. W porównaniu do zdrowych osób, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, ekspozycja na lek była zwiększona odpowiednio około 2-krotnie i około 4-krotnie.¹⁷

W trakcie hemodializy sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku zostaje usunięte w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, rozpoczynając od 4. godziny po podaniu dawki. W przypadku pacjentów z GFR <45 mL/min zalecane jest zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brakuje jednak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).¹⁹

Zważywszy na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku.²⁰

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek. Analiza farmakokinetyki w populacji, przeprowadzona z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań klinicznych, wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²¹

Zaobserwowano jednak, że u osób w wieku od 65 do 80 lat stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga modyfikacji dawkowania.²²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²³

Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD (farmakokinetyczno-farmakodynamiczną) między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.²⁴

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych farmakokinetycznych uzyskanych w fazie I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej w fazie I i II badań klinicznych ustalono, że takie cechy jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na te czynniki.²⁵

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych sytagliptyny